【35 under 35】5-姜龙博士:非小细胞肺癌PD-L1抑制剂治疗进展后的治疗方案选择

2017-07-17 14:45:00
作者:姜龙 浙江大学医学院附属第二医院 呼吸科/呼吸疾病研究所
来源:肿瘤资讯
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20周年.jpgAbstract 9001:晚期NSCLC接受Atezolizumab(Atezo)治疗疾病进展后继续用药的疗效分析:随机III期OAK试验研究结果

背景: 相比客观缓解率及无进展生存期,肿瘤免疫治疗(CIT)对患者总生存期OS的影响更为显著。这一效果的可能源于免疫治疗后的独特反应,即肿瘤内免疫细胞浸润或延迟反应,降低了实体瘤疗效评价标准v1.1(RECIST)中以肿瘤进展(PD)作为治疗失败的可信度。随机III期OAK研究中,采用Atezo对比多西他赛用于非小细胞肺癌2-3线治疗(N=850),初步的分析结果显示Atezo组的OS显著更优(HR=0.73;95% CI:0.62,0.87),而两组PFS相当(HR=0.95;95% CI:0.82,1.10)。本研究中,我们评价进展后继续接受pembro治疗的临床获益率,定义为PD后肿瘤的缩小程度,患者的OS和安全性。 

方法:入组患者分配接受Atezo 1200mg IV,q3w治疗直至进展或研究者认为无临床获益;或接受多西他赛 75mg/m2 IV,q3w,直至RECIST评价的疾病进展。两组患者不允许接受交叉治疗。主要的研究终点为OS。PD后继续接受Atezo治疗的患者,评估了PD后的肿瘤改变和进展前后的用药安全性。分配评估了两组自RECIST评价PD后的OS(截止日期为2016-7-7,最短随访时间为19个月)。

结果:在332例Atezo治疗PD患者中。51%(n=168)在进展后继续接受Atezo治疗,其中7%(12/168)的患者观察到靶病灶的疗效(以PD作为新基线,肿瘤缩小≥30%);49%(83/168)的患者靶病灶评价稳定(最佳疗效,肿瘤缩小在+20%至-30%之间)。进展后继续使用Atezo治疗患者的中位OS为12.7个月(95% CI:9.3,14.9),见下表。进展后继续Atezo治疗并不影响用药安全性。

结论:本研究是第一个III期研究,在接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者中,评估在RECIST评价进展后继续用药患者,进展后的总生存。继续接受治疗后,有很大比例患者靶病灶评价为SD或缩小,进展后的mOS>1年,且患者耐受性好,这一研究结果支持延长治疗,患者的PPPS可以获得持续获益。

屏幕快照 2017-07-16 下午3.35.31.png点评:

加州大学的Gandara等 [1]报道了OAK研究中,应用Atezolizumab (Atezo)治疗出现疾病进展后,后续治疗(Treatment Beyond disease Progression,TBP)的分析(OAK-TBP分析)。结果显示,RECIST v1.1标准评估为PD(RECIST PD)后,继续接受Atezo治疗,部分患者仍能继续获益——PR:7%,SD:49%,mOS:12.7月。

目前,肿瘤免疫治疗(Cancer immunotherapy,CIT)在肿瘤综合治疗体系中不断发展,正深刻改变着当前的肿瘤治疗格局。但由于肿瘤免疫治疗的独特作用机制,传统的实体瘤疗效评价RECIST标准难以全面、精准地评价免疫治疗的疗效。因此,RECIST工作组于2017年在The Lancet Oncology杂志上,以实体瘤RECIST 1.1评价标准为基础,提出了iRECIST评价标准,用于免疫治疗临床研究中的疗效评价,以规范试验设计和数据的收集管理 [2]。

本研究中,Atezo组发生RECIST PD后继续应用Atezo TBP的DCR可达56%。而由于RECIST 1.1未能准确评价免疫治疗的反应模式,一般认为仅影响不超过10%的患者 [3]。因此,OAK-TBP分析中,高达56%的DCR无法通过iRECIST标准以及假性进展进行完全解释。所以,有理由相信,Atezo TBP有望最大化CIT的治疗价值。即使在iRECIST标准评估为iCPD(confirmed PD)[2]的患者中,仍可能存在部分“被筛选患者”能够从Atezo TBP中获益。

OAK-TBP分析中,Gandara等再次提及了进展后生存延长(post progression prolongation of survival,PPPS)这一概念。PPPS最初由Gandara等在述评ASPIRATION与IMPRESS研究时提出,旨在描述一线EGFR TKI治疗进展后,继续应用原TKI患者的生存获益 [4]。正如本研究作者所述,在OAK-TBP分析中,PPPS可归因于肿瘤免疫浸润或延迟反应导致的非常规CIT反应。尽管在OAK-TBP分析中,观察到的DCR可达56%,但仍需明确获益患者的特征,以期前瞻性筛选出潜在获益的患者,从而使大约44%的未获益患者避免接受Atezo TBP。Atezo TBP有望成为“被筛选患者”CIT进展后的标准治疗。

对于Atezo TBP潜在获益患者的筛选,是应该参考EFGR TKI的经验 [5],对进展模式(缓慢进展、局部进展、快速进展)进一步进行区分?抑或建立CIT相关的缓解评估模式 [6](持久且明确的肿瘤缩小、假性进展、混合缓解、超进展等)?还是进行生物标志物的筛选,构建精准预测模型?鉴于CIT存在延迟反应,是否有必要对目前各药物说明书中制定的肿瘤评估时间进行适当调整(Tecentriq® <Atezolizumab> [7]:每6周<前36周>,每9周<36周后>;KEYTRUDA® <Pembrolizumab> [8]:每9周;OPDIVO ® <Nivolumab> [9]:第9周<首次评估>,每6周<首次评估后>)?

在已经公布的OAK研究方案中,化疗(Chemo)组发生RECIST PD后不允许接受Atezo治疗。OAK-TBP分析提示:Atezo组发生RECIST PD后接受Atezo及其他Immunotherapy(IO)(Nivolumab、L-DOS47、RO6958688等),OS最长;Chemo组发生RECIST PD后,接受IO(Nivolumab 、MEDI4736、L-DOS47、Lambrolizumab、Ipilimumab 、Durvalumab 、Tremelimumab 等)OS最长。但由于纳入的IO方案不统一,TBP的最佳模式,仍待进一步研究明确。

缩略词:

TBP:进展后治疗(Treatment Beyond disease Progression);

iRECIST:免疫治疗的修订RECIST 1.1标准(modified RECIST 1.1 for immune-based therapeutics);

RECIST:实体瘤的反应评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors);

RECIST PD:RECIST v1.1标准评估为PD;

CIT:肿瘤免疫治疗(Cancer immunotherapy);

PPPS:进展后生存延长(post progression prolongation of survival)。

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参考文献

1. DR Gandara, J Von Pawel, RN Sullivan et al. Impact of atezolizumab (atezo) treatment beyond disease progression (TBP) in advanced NSCLC: Results from the randomized phase III OAK study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9001).

2. Seymour L, Bogaerts J, Perrone A et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017; 18: e143-e152.

3. Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34: 1510-1517.

4. Gandara DR, Redman M, Hirsch FR. Postprogression Prolongation of Survival in EGFR-Mutated Lung Cancer: Reconciling the ASPIRATION and IMPRESS Trials. JAMA Oncol 2016; 2: 300-301.

5. Yang JJ, Chen HJ, Yan HH et al. Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2013; 79: 33-39.

6. Champiat S, Dercle L, Ammari S et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23: 1920-1928.

7. https://www.gene.com/download/pdf/tecentriq_prescribing.pdf

8. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf

9. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf



  责任编辑:肿瘤资讯-熊熊兔

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