2016年肺癌治疗领域年终大盘点(三):新技术、新靶向药物

2017-01-05 02:53:00

在经过前两期肺癌盘点节目后(第一期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(一):中国之声,绽放世界; 第二期:2016年肺癌治疗领域年终大盘点(二):新指南,新分期 ),众所周知二代测序技术为我们带来了许多科学新发现,但是,如何客观、全面、准确地评估NGS技术给患者带来的切实效应还存在很大的争议,下面我们就将带大家一起,盘点2016年肺癌领域的新技术以及新靶向药物。


主题一:新NGS技术


王洁教授:我是来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁大夫,非常高兴和大家分享2016年肺癌治疗的进展。今天我们谈谈新的二代测序技术。

众所周知,肺癌,尤其是晚期肺癌已经进入了精准治疗的时代。很多新的进展已运用到临床实践中。精准治疗离不开精准检测。

精准治疗起始于肺腺癌驱动基因的研究,百分之七十以上的肺腺癌有明确的驱动基因。但鳞癌包括小细胞肺癌还在探索中。所以治疗模式已经由传统的根据临床病理特点过渡到根据基因分析来选择治疗方案的精准治疗模式。当然我们也看到,肿瘤遗传学的异质性,肺癌的异质性是常态,也是我们面临的一个大挑战。无论是在基线的状态,还是在靶向药物耐药以后,肺癌的异质性都非常明显,提示单一基因、静止、定性的检测已落伍。我们需要去建立多基因、定量、平行、动态的检测平台,二代测序技术应运而生。目前测序的技术在国内外飞速发展,平行、多基因的检测可以解答精准治疗要求的问题。为满足个体化治疗、精准检测方面的需要, CSCO和中国驱动基因检测分析联盟(CAGC)在今年制订了NGS共识。该共识包括九个方面,三十六个声明,以规范NGS的检测。

第一个, NGS在临床肿瘤的诊断一定是已经经过验证,确定NGS是成熟的技术;明确NGS在肿瘤检测中的内容和临床意义。规范了NGS应用中的样本处理,还有就是检测技术和流程的标准化。当然还有数据的分析管理。我们未来要常规的把NGS应用到临床实践中,这是一个需要多学科团队(临床医生、生物统计学分析专家、遗传学专家、病理学专家)完成的任务。当然还有生物材料和测序的深度,这也是非常重要的。患者有知情权,患者要知道检测的目的是为了决定下一步治疗方案。当然还有就是临床诊断和研究。共识特别强调检测是为了诊断、治疗决策,和医生的研究一定要严格的区分开来。还有就是对中国驱动基因检测分析联盟的监督管理。共识为NGS尽快应用在临床实践中奠定基础。

另外精准治疗里很重要的就是液体活检。液体活检是最近十年来在个性化的治疗里的大进展。从得不到大家认可到它的重要性得到广泛认识,2016年全国的肺癌高峰论坛起到了作用。2016这个高峰论坛的主题就是液体活检,规范和精准同行。

共识二,我们需要液体活检。 第一点就是精准医学是一个系统的工程,它包括多学科,是跨学科团队的共同合作,是缺一不可的。第二就是液体活检,它是一个富有挑战性的新技术。液体活检对象是包括循环肿瘤细胞和循环的游离DNA、外泌体exosome。这三种成分可以作为液体活检的重要内容和研究对象。最近我们还谈到尿液、唾液等,这些都是未来值得去探索内容。第三,液体活检的检测技术包括比较传统的如ARMS、dd-PCR方法,还有就是二代测序的方法。这都是我们可以应用的技术。第四,单一的基因检测,目前还是推荐采用ARMS方法做游离的DNA的检测。但未来我相信在定量的检测中,dd-PCR也是很重要的技术。如果是要做多基因的检测,尤其是在靶向治疗耐药以后的检测,二代测序可以同时平行的进行多基因的检测,甚至去探索一些未知的基因、新的耐药机制。第五,就是液体活检,包括CTC或游离DNA。目前在肺癌的早期诊断、早期预警或者是术后的复发转移,仅仅是在研究的阶段,还没有进入临床实践。所以在这个方面,应该是更多地应用在研究,而不是临床。

最后一定要考虑患者的利益,患者的利益是至高无上的。我们若是在做研究,绝对不能向患者收费。

所以我想在我们这个共识,对这几点作了规范。这个规范是促进我们液体活检进一步的应用。在今年CSCO的肺癌的治疗指南里已经把液体活检收录在内。晚期的肺癌,没有肿瘤组织的情况之下,如果是我们有可靠的技术,像ARMS,用ARMS的方法去检测游离的DNA,结果可以指导我们的临床实践、方案的选择。作为没有组织标本的替代检测方法。将来我们一系列研究,包括耐药状态下的多基因的平行检测,可以非常好地指导我们的临床的实践。谢谢大家。

讨论部分

刘雨桃教授:非常感谢王洁教授的精彩分享,从王洁教授的介绍当中,我们可以看到,对于一项新的技术,机遇往往与挑战并行,下面我们也想请各位专家谈一谈对这项新技术的看法。首先我们想请问吴一龙教授,您在什么情况下,液体活检您觉得可以替代组织的标本?

吴一龙教授:液体活检的技术近几年美国的FDA,欧盟,包括我们中国的监管部门都陆陆续续的批准了液体活检可以用到临床。那么在临床实践上,如何做这些工作呢?我觉得要考虑到液体活检技术的敏感性和特异性的问题。目前的数据显示,它的敏感性是偏低的,特异性是好的。那基于这种敏感性跟特异性之间的有机结合,我们在临床上是极力的推荐。首先推荐的应该是在耐药的患者。在今年的世界肺癌大会上,我们也提出了液体活检的应用推荐,得到了全球的专家们的共识。

刘雨桃教授:好,谢谢吴教授。下面我们想请问刘晓晴教授,如果我们选择了液体活检,您觉得对不同的检测方法的时机,我们应该如何选择呢?

刘晓晴教授:是的,我觉得这是个非常现实而临床医生也是非常关注的问题。对于初治的病人,我们常规推荐病人进行这种ARMS的检测。而如果靶向治疗耐药后,可能会选择二代测序的一些方法。不仅仅是对液体活检,实际上对于我们的组织标本活检,都是应该依照这样一个原则来进行。

刘雨桃教授:好,谢谢刘教授。那么针对刚才的两个问题,程教授和王教授是不是也有一些其他的看法?

吴一龙教授:在她们看法之前,我想先问这样一个问题:病人影像学已经告诉我们是一个恶性肿瘤,特别是PET-CT出来,如果组织活检得不到病理结果,而液体活检提示有突变,这时候怎么办?我觉得是非常现实的问题,你们这几位都是大家,这时候怎么办?

王洁教授:说实在我是一个对液体活检比较感兴趣的人,但是我觉得目前的证据可能还是不足以去支持我们在没有病理诊断的时候,仅依据液体活检是EGFR突变阳性就去给病人做治疗。EGFR突变是肺腺癌的一个驱动基因,在其他肿瘤也可以看到,因此在影像学发现结节就做治疗,虽然这种几率很小,但是有可能就是一个错误的决策。所以我个人认为,目前没有更多的数据之前,还是应该有病理诊断。把液体活检用在耐药人群指导三代TKI的选择。未来可不可以血液先行,我觉得这个还需要更多的数据。

程颖教授:好。我也是同意王洁教授这个观点。除了王洁教授谈到的,在检测方面的一些问题之外,我觉得从医疗的一些方面,从人文的方面,从医患关系的角度方面,我觉得确诊是一个前提。

我非常同意王洁教授这样一个观点。到目前为止仅在血液里边查到这种EGFR的突变或者其他的一些驱动基因的改变是不可以做治疗的,因为都有误差的存在。所以说对于我们病理学的金标准,目前为止是不可以替代的。至于以后是否可行,有待进一步的验证。

吴一龙教授:我最近连续参加两次国际大会,也提出了这样的问题,国际专家的回答也是明确病理学诊断是金标准。但是临床上少数的情况无法做组织病理学诊断,那么依据影像学和液体活检很多的专家意见觉得也是可以开始采取治疗。类似这样的问题,还引申到病理学。即如果我们有液体活检,还需要把病理首先来分成腺癌、鳞癌,仍然分得这么细吗?将来这些都是新的挑战。

王洁教授:我觉得病理分型还是重要的。因为比如说鳞癌,这是大家有争议的问题。现在有很多数据提示,的确是有纯的鳞癌存在EGFR突变,中位的PFS时间和客观缓解率要比突变的腺癌还要差一些。而鳞癌目前的治疗还包括免疫治疗,所以仅以EGFR突变作为治疗标准显然是不合适的。所以我觉得病理分型还是很重要的,就目前来说还是非常重要的。

吴一龙教授:同意。

王洁教授:但是我们需要探索。

吴一龙教授:我们要承认,新的技术将会对我们目前存在的很多问题提出很多新的挑战,而这些挑战会改变我们未来很多实践。

王洁教授:所以我非常同意吴老师的一切皆有可能,绝不要轻易的否定。

程颖教授:同意吴教授的观点。

刘雨桃教授:非常感谢几位教授的讨论,也把我们临床上大家遇到的一些非常棘手的问题给我们做了非常精彩的分析,谢谢。

当代肿瘤学的发展已经进入了精准医疗的时代。精准的分析技术对我们明确诊断和分型尤为重要。这一次CSCO NGS 的共识正是从质量需求、检测内容、标本处理等九个方面发表了三十六项的共识,对我们国家二代测序技术的规范化应用有了很大的推动作用。在2016年举行的全国肺癌高峰论坛,从液体活检的意义、检测标本以及方法的选择等方面也达成了六大共识,有助于临床医生以及临床研究者更好地判断多种液体活检技术在临床实践与临床研究当中的应用,促进了液体活检的规范化应用。

主题二:肺癌治疗新靶向药物

刘晓晴教授:我是来自解放军307医院的刘晓晴。近几年肺癌的新药不断涌现,极大地改变了肺癌的临床实践,我今天跟大家分享2016年几项重要研究。

第一个研究是AURA3研究。奥希替尼是一个第三代可逆的EGFR抑制剂,对于一代以及二代抑制剂耐药后,有明确T790M突变的病人,奥希替尼的疗效是非常好的。AURA3中,一代以及二代抑制剂耐药后,有明确T790M突变的病人随机分为两组,一组接受奥希替尼治疗,另外一组接受铂二联治疗。在接受奥希替尼治疗的病人中,无论近期缓解率以及PFS、疾病的控制率都要优于化疗病人。这样一个结果可能会极大地改变未来的临床实践。

第二个研究是我我们国产的三代EGFR-TKI艾维替尼,这项研究是由吴一龙教授牵头并且在刚刚举行的世界肺癌大会上进行了报告。在I期50mg到300mg的剂量爬坡试验中,总的艾维替尼的治疗有效率达到了43%,在高剂量300mg这一组中,治疗有效率达到50%。目前I期的扩展实验正在进行中,我们希望有更多的精彩出现。

第三个新药是Alectinib,这是ALK二代抑制剂。一代抑制剂克唑替尼耐药以后的病人接受Alectinib的治疗已经被批准了。而在J-ALEX研究中,研究的主要研究终点是PFS,在今年的ASCO年会上,这项研究的结果已经公布,Alectinib的缓解率以及PFS要高于克唑替尼。最终的结果还需要等待。

最后跟大家分享一个药物,呋喹替尼,也是在我们中国自己开发的一个抗血管生成的小分子靶向药物。这是一项Ⅱ期临床研究,在今年的世界肺癌大会上公布了研究结果。晚期的非小细胞肺癌一线二线化疗失败的病人,随机分为两组。一组病人接受呋喹替尼治疗,另外一组是接受安慰剂治疗。这项研究的主要研究终点是PFS。可以看到,呋喹替尼和安慰剂这组病人相比,总的疾病进展风险降低了73%。同时接受呋喹替尼这组病人的安全性是在可评估的、可接受的范围之中。目前关于呋喹替尼的Ⅲ期临床研究正在进行之中,我们期待它早日面市。

这四个研究的新药,其中的两个新药,呋喹替尼和艾维替尼,是我们中国自己研发、自己设计以及进行试验的一些药物。从这点我们可以看到,我们中国的新药正在逐渐走向世界。 

讨论部分

刘雨桃教授:非常感谢刘晓晴教授的精彩分享,目前非小细胞肺癌分子靶向治疗已经成为研究的热点。今天我们也想请各位专家各抒己见,谈一谈对于靶向治疗的看法。首先我们想请问一下程颖教授,对于AURA3研究的结果公布之后,您如何看待针对T790M检测的问题。

程颖教授:刚刚晓晴教授介绍的四项研究里,让我们感到非常振奋的,一个是奥希替尼的AURA3的研究,另外一个就是Alectinib,同时还有两个我们国内自主知识产权的药物。那么AURA3的研究是吴一龙教授作为PI,牵头做了这项研究。入组很快,我们中国对这个药物的需求非常的大。对于T790M的突变的检测,我想可能液态标本应该是非常重要。而且这一次吴一龙教授也报告了T790M检测的结果。在未来,我想在T790M检测方面,应该说我们还会有更多的方法在探索中。包括现在奥希奥希替尼做的dd—PCR、下代测序以及ARMS方法等。到底哪项检测的技术和方法更加的适合我们未来的临床操作,我想还要等进一步的检测结果出来。

吴一龙教授:我觉得这个问题非常重要。中国目前的临床实践有个问题就是,很多医生的意见是口服药可以不管检测结果,先吃药试试,以效果来判断。但是在精准医疗的时代,我非常反对这种说法。原因有三:第一个,命中率的把握度是很低的。第二个,患者要花很多钱。第三个,可能会耽误我们进一步的治疗时机。我们要坚持有检测才可以使用药物的原则。

主持人:好,吴教授。接下来我们也请您对下面的问题谈一谈您的看法。目前有几种三代的EGFR的抑制剂。您觉得它们之间有哪些区别?另外如果患者对奥希替尼耐药,我们后续又应该采取什么样的治疗策略呢?

吴一龙教授:大家知道,第三代的TKI的市场竞争是非常激烈的。几年前,我们初步统计了一下,大概有7-8个所谓的第三代药物在同期开发。其中非常有名的,就像Clovis的CO1686,还有就是韩国韩美的第三代药物。但由于比较严重的副作用都流产了。目前所剩的就是奥希替尼和我们中国的艾维替尼。这类药物如果从化学结构来看大概有三种,一种是完全仿制CO1686的,到了今天没有一个成功;一种是结构不完全一样的AZD9291;还有一种就是艾维替尼,完全不同于AZD9292跟CO1686的结构。但目前中国的艾维替尼仍然处在一期研究的阶段,还需要有更多病人进入二期研究来确认之前发现的结果。但是如果奥希替尼耐药之后怎么办?Nature选的今年的八大进展里面,有一个是提到了奥希替尼耐药之后我们如何办。我们现在已经看到了第四代药物的出现,而这个第四代药物跟过去不太一样,它是根据我们现在耐药的生物学结构来进行人工设计,把这结构配出来。结构试出来之后,在老鼠身上,在细胞株身上,它如果是跟另外一个EGFR扩增的像西妥昔单抗两个联合起来的话,完全把C790S耐药抑制得非常好。所以我给大家提供这些信息,是告诉大家,今天我们科学的进步已经超越了过去的速度,非常快。第三代TKI还没有在中国上市,第四代已经在研发了,而且看到非常好的曙光。所以我们应该是这样看待我们的未来。

主持人:好,谢谢吴教授。那么针对这样的问题,其他的几位教授有没有其他的看法?

王洁教授:这就是一个从来不会结束的故事。就是靶向治疗给我们真是开辟了一个非常新的全新的领域,因为一代一代的药物就是这样传下去,最后把肺癌和其他的肿瘤变成一个慢性疾病,我觉得真的是指日可待的事。在肺腺癌里边,我觉得已经看到了曙光,这是非常好的。

主持人:谢谢各位教授的精彩回答。目前针对肺癌患者,有基因突变的靶向药物不断涌现。新一代的TKI的药物,比如奥希替尼、Alectinib、艾维替尼等等都取得了非常卓越的临床疗效,而且安全性比较好,为脑转移的患者以及一代TKI耐药等情况的患者提供了更多的治疗选择。我们目前努力的开展临床实验,研发新的药物,都是希望能够共同的为肺癌患者营造更好的治疗环境,期望能够最大程度的帮助他们延缓病痛,延长生存。



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