【Best of WCLC in China 2016】Best of WCLC会议全面报道

2017-01-11 03:20:00

由IASLC授权,中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国临床肿瘤学会(CSCO)联合主办,天津医科大学肿瘤医院承办的“2016世界肺癌大会中国区会后会”于2017年1月7日-8日在天津举办。Best of WCLC主会场全面回顾了2016WCLC会议的最新进展。以下带来Best of WCLC主会场的会议报道。

屏幕快照 2017-01-11 下午12.51.07.png

(一)分子诊断新进展篇

汇报:2016WCLC分子诊断进展

讲者:广东省人民医院张绪超教授

研究1.奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗用于T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌(AURA3研究):血浆ctDNA检测结果

  1. 在AURA3研究中血浆ctDNA使用Cobas法对T790M突变进行检测,与Cobas法肿瘤组织T790M的阳性一致性为51%。使用组织和血浆来检测T790M突变状态存在差异,这种差异可能提示肿瘤异质性和生物学进展差异,还需要进一步研究探讨。

  2. 在AURA3意向性治疗人群中,血检T790M阳性患者与组织检测的T790M阳性患者使用奥希替尼治疗的预后情况相似。

  3. 对于第一、二代EGFR-TKI用药进展后的患者,应当进行T790M突变的血液检测;对于可以获取组织标本的血检T790M阴性的患者,建议进行组织T790M突变检测。 

研究2. 法国的多中心评估不同免疫组化方法检测非小细胞肺癌PD-L1的一致性研究

22C3, 28-8 和SP263 方法在多个中心表现出较好的一致性。在 7个中心开发的27个LDT中,Dako, Ventana 和徕卡平台, 与参考的检测方法相比,14 (51.8%) 个进行肿瘤细胞染色显示出类似的一致性。当应用4种比例1%,5%和10%进行免疫细胞染色区分时,观察到的一致性较低。SP263克隆位点在所有平台中的一致性最高。

研究3.采用数字下一代测序技术对超8,000例晚期NSCLC患者进行循环肿瘤DNA (ctDNA)临床应用分析 

从外周血循环中分离得到的cfDNA中可检测出活性肿瘤突变。IV期NSCLC中的检出率(敏感度) 约为 85%;在29%不可评估或基因分型组织病例中检出致癌驱动子。血浆中检出的突变与组织中报道的具有同样的频率和分布,这可应用于所有肿瘤谱系的主干突变。液体活检能实时追踪不同肿瘤病灶中治疗耐药性的产生。

点评:2016WCLC分子诊断进展

讲者:Gustave Roussy – Villejuif(France)  Prof. David Planchard

1. AURA3研究: 血浆ctDNA分析

AURA3研究采用cobas组织检测作为参照,T790M的敏感性和特异性分别为51%和77%,而在外显子19缺失和L858R中观察到高度的敏感性和特异性。因此需要超敏感的方法以检测ctDNA,也许cobas EGFR突变检测平台v2在检测ctDNA T790M方面还不够敏感。临床中如何找到更多的T790M病人?在2016年ASCO中报道的CO1686I研究组织血浆和尿液分析的结果可以提示,合并尿液和血浆检测较单纯肿瘤检测发现更多T790M+患者,期待新兴的诊断技术能够增加检出EGFR基因突变的病人以及更精确得适用EGFR-TKI。

2. 超过8,000 例晚期非小细胞肺癌中使用ctDNA进行临床应用研究

液体活检在NSCLC诊疗中的应用现状总结:

液体活检目前主要用于晚期肺癌,初始活检样本用尽或其他患者;优势在于患者进展时不用进一步侵入性组织活检。但液体活检还不能取代组织诊断;对于没有影像学进展的无症状患者,报告获得性分子突变的意义是什么值得探索?低收入国家目前尚未能全面开展。未来将进一步的探索液体活检在以下领域的应用:早期复发的检测;高危局限期肿瘤;筛查/早期检测。 

3. PD-L1 IHC检测用于非小细胞肺癌的多中心法国一致性研究

在真实世界中,PD-L检测仍然是非常凌乱的。多数实验室使用单一IHC平台。

该研究的意义如下:治疗选择可能取决于PD-L1,因此这是重要的;检测表现受抗体/平台选择的影响;免疫细胞评分似乎特别成问题;结果不能确定哪些检测比其他更好,只能显示这些检测间的相似性;22C3,28-8和SP263分析非常相似;实验室必须验证自己的结果,即使在合适的平台上使用抗体;为理解每个实验室的检测表现,需要治疗的临床医生与病理学家间密切协作。

目前关于PD-L1评估的仍然存在很多未知:

•      PD-L1表达是动态的,表达越高临床获益机会越高,但也有一些“阴性病例” 获益。

•      PD-L1表达随时间波动?

•      “PD-L1阳性肿瘤”到底意味着什么?

•      如何确定阈值: 1%? 5%? 10%? 或 50%?

•      建生物库程序的质量。

•      存在跨越不同肿瘤类型的证据:突变特征、肿瘤抗原负荷和其他检查点抑制剂的表达可预测对免疫治疗的疗效。 

(二)早期肺癌新进展篇

汇报:2016WCLC早期肺癌进展

讲者:云南省肿瘤医院黄云超教授

研究1.在不可手术淋巴结阴性周围型NSCLC患者中比较两种立体定向放疗

(SBRT)方案的随机II期研究

2008年9月开始入组,2015年9月入组结束(2010年4月-2011年4月间因RTOG-0915开放而暂停);所有患者接受计划中的治疗;中位随访24个月;基线特征和肿瘤特征分布均衡,除外肺叶切除术。结果证明30Gy 1次分割与60Gy 3次分割的毒性、无进展生存期和总生存期相当。单次放疗的可能获益:患者舒适;减少费用。

研究2.比较多西他赛联合卡铂辅助与新辅助化疗治疗可切除IB-IIIA期NSCLC的多中心随机对照研究的最终结果

CSLC0501临床试验(NCT00321334)是一项多中心、随机对照、III期临床研究,旨在比较可根治性手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者接受3个周期多西他赛联合卡铂方案的新辅助化疗或辅助化疗疗效差异。研究自2006年3月启动入组,计划入组410例患者,因入组缓慢,研究于2011年5月提前终止,最后入组198例患者。主要研究终点为3年无疾病生存率(DFS);次要研究终点为安全性和5年生存率(OS)。研究结果显示多西他赛联合卡铂辅助和新辅助治疗可切除临床IB-IIIA期NSCLC可行且安全;两组3年DFS和OS无统计学显著性差异;辅助治疗组的5年DFS和5年OS有获益趋势。CSLC0501临床试验结果证实辅助化疗优于新辅助化疗,回答了新辅助化疗与辅助化疗二者之间的争论。

点评:2016WCLC早期肺癌进展

讲者:天津医科大学肿瘤医院王长利教授

1. 新分期的临床启示

1.1 第八版分期的意义

  1. 重新定义了T 的指标、更多关注肿瘤大小

  2. 确认了目前N 的定义标准

  3. 确认了一些关于转移结节位置和数量

  4. 转移组(M)分为了3组

  5. 增加了分期,可以更准确的判断患者的预后

1.2 第八版分期存在的不足:

  1. 数据采集的局限性:新版分期虽然增加了亚洲人群比例,但主要为日本病例,中国病例数较少,主要为上海和广东病例;缺乏非洲、俄罗斯及印度患者的数据;由于欧亚人种的个体差异性较大,新分期并没有考虑到人群特征及地域性差异。

  2. 缺乏EGFR、ALK、ROS1、PD-1等标志物信息。

  3. 放化疗病例数偏少,导致数据统计上的偏差。

  4. PET-CT研究结果未纳入新分期、更多的是与肿瘤大小相关。 

2. 点评不能手术治疗的早期外周型非小细胞肺癌,不同立体定向放疗方案的2期随机对照研究

2.1该研究临床意义:

  1. 单次治疗组和多次治疗组均达到了较高的生物剂量,顺利完成了治疗,两组之间毒性反应无差异。

  2. 对于标准的外周型肺癌(肿物大小为T1,T2期,距离主支气管束距离大于2cm,无淋巴结转移),似乎单次大分割组有生存优势,但无统计学差异,需要进一步研究。

  3.  3. 对于非标准外周型的肺癌 (如贴近胸壁、臂丛神经):提示采用多次大分割立体定向放疗

2.2该研究不足:

  1. 对于晚期放射性反应而言,随访时间(2年)仍较短,不能全面反应晚期放射性损伤;

  2. 医保因素

3. 点评CSLC0501临床试验

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(三)肺癌靶向新进展篇

汇报:2016WCLC肺癌靶向治疗进展

讲者:南京军区总医院宋勇教授

研究1. 美国易瑞沙临床供药计划(ICAP)接受吉非替尼治疗10年以上数据分析

患者接受吉非替尼的中位治疗时间为11.1年(6.5-15.1年)。从患者的服药情况来看,长期的吉非替尼治疗是可以耐受的,其中仅5%的患者因为药物相关的AE停药。从开始服药吉非替尼治疗之时开始计算,患者的10年生存率为86%,15年生存率为59%。

本研究的优势:第一个评估报告吉非替尼长期应用的研究。临床资料回顾研究的设计,允许按照临床实际,自然地收集治疗模式与结局。

研究2. AURA3:奥希替尼对比培美曲塞/铂类用于EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌的随机III期临床研究

AURA3是第一个三代EGFR-TKI(奥希替尼)对比铂类双药化疗治疗EGFRT790M阳性的NSCLC 随机III期临床研究。对比铂类-培美曲塞对疗,奥希替尼显著延长患者的中位PFS:10.1m vs. 4.4m;HR=0.3;95%CI:0.23-0.41;P<0.001。3度或以上的药物相关性不良事件(TRAE)发生率,奥希替尼组和化疗组分别为6%(n=16)和34%(n=46)。在基因有脑转移的患者中,奥希替尼亦显著优于化疗:8.5m vs. 4.2m;HR=0.32;95%CI:0.21-0.49;P<0.001。

奥希替尼是一线EGFR-TKI治疗后进展伴T790M阳性NSCLC患者新的标准治疗。

研究3. BRAIN: 一项全脑放疗联合化疗对比埃克替尼治疗EGFR突变脑转移NSCLC患者的三期临床试验(CTONG 1201) 

BRAIN(CTONG1201)研究是首个对EGFR TKI与全脑放疗比较的三期临床试验。埃克替尼可提高携带EGFR突变的脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS。埃克替尼优于全脑放疗±化疗,可获得更好的ORR和DCR。埃克替尼可用于携带EGFR突变的脑转移NSCLC患者的一线治疗

研究4. ASCEND-4:一线色瑞替尼对比化疗治疗ALK阳性NSCLC的随机Ⅲ期临床研究

ASCEND-4 达到了研究主要终点:色瑞替尼对比化疗在PFS的改善是显著无疑的,并且在各个预设亚组包括是否有脑转移的分组里疗效优势都是一致的。色瑞替尼被观察到在OS方面的获益趋势:72.4% 患者终止化疗并接受ALKi 作为首选治疗方式。色瑞替尼应该考虑作为晚期ALK重排的NSCLC患者一线治疗。

点评:2016WCLC肺癌靶向治疗进展

讲者:同济大学医学院周彩存教授

1. 美国易瑞沙临床供药计划(ICAP)接受吉非替尼治疗10年以上数据分析

ICAP研究优势:第一个评估报告吉非替尼长期应用的研究;临床资料回顾研究的设计,允许按照临床实际,自然地收集治疗模式与结局。

ICAP研究有待进一步讨论之处:

·  预筛了入组人群而非“真实世界”分析:ICAP患者的选择是基于既往曾获益于吉非替尼治疗;ICAP研究者自愿参与。

·  仅少数患者有确认的EGFR检测结果。     

未来,对于这部分长期生存者,希望了解患者以下更多的特征:临床特征,组织学特征,分子特征,影像学特征,联合其它抗肿瘤治疗措施,长期生存的发生率。 

2.AURA3:奥希替尼对比培美曲塞/铂类用于EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌的随机III期临床研究

AURA3研究的启示:奥希替尼是一线EGFR-TKI治疗后进展伴T790M阳性NSCLC患者新的标准治疗。对比1-2代EGFR-TKIs,奥希替尼安全性更好。再次活检(液体活检)在EGFR-TKI耐药后更加重要。未来待解决的问题:探讨奥希替尼用于EGFR突变患者一线治疗的应用?探索奥希替尼再耐药问题?

3. BRAIN: 一项全脑放疗联合化疗对比埃克替尼治疗EGFR突变脑转移NSCLC患者的三期临床试验(CTONG 1201) 

BRAIN研究是首个WBRT 对比EGFR-TKI治疗脑转移的头对头研究。未来探索方向包括:

·  EGFR-TKI vs. WBRT在非东亚脑转移患者的疗效;

·  EGFR-TKI在脑外科、放射外科治疗局限性脑转移的地位;

·  三代EGFR-TKIvs. WBRT的疗效,特别是对于T790M+人群;

·  其他TKIs(如ALK)能否替代WBRT。

4. 一线色瑞替尼对比化疗治疗ALK阳性NSCLC的随机Ⅲ期临床研究:ASCEND-4

ASCEND-4研究启示:二代ALK抑制剂 ceritinib是一线治疗ALK+NSCLC患者的新选择 ;目前尚有多项临床研究在探索ALK+NSCLC一线治疗;未来ALK+肺癌精准治疗:

·  Crizotinib 可能是耐受性更好的一线选择,ceritinib引起的胃肠毒性对于PS评分差、有合并症、老年亚组不利;

·  一线ALKi治疗失败后,应常规肿瘤组织活检和或液体活检(ctDNA),明确耐药机制。

(四)肺癌免疫新进展篇

汇报:2016WCLC肺癌免疫治疗进展

讲者:天津医科大学肿瘤医院  张新伟教授

研究1. Pembrolizumab vs 化疗治疗PD-L1 TPS ≥50%的晚期NSCLC的健康相关生活质量:来自KEYNOTE-024数据

与含铂化疗相比,pembrolizumab可显著改善HRQoL,可使患者症状和功能得到改善或维持在较高的水平。与含铂化疗相比,pembrolizumab可显著延长至恶化时间。基于pembrolizumab更好的PFS和OS以及可控的安全性,pembrolizumab可能成为PD-L1表达TPS ≥50%的晚期NSCLC患者新的一线治疗标准方案。

研究2. OAK研究,一项随机III期研究比较atezolizumab与多西他赛用于晚期NSCLC患者的研究:亚组分析结果

OAK亚组分析证明atezolizumab具有广泛的临床相关疗效。

·  不论IHC或基因表达评估的PD-L1表达水平如何,均有OS获益。

·  在各种PD-L1表达水平亚组中,不论组织学类型如何,均有OS获益。

·  所有年龄范围、不吸烟以及基线脑转移亚组中,均有OS获益。

·  在EGFR突变型患者中,相比于多西他赛,缺乏疗效获益,与其他该通路内的药物相似。

研究3. Nivolumab单药对照 Nivolumab联合 Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC: Checkmate 012长期结果

Nivolumab 单药治疗有效,联合ipilimumab可改善ORR、延长PFS和明显提高1-年生存率。PD-L1 表达者nivolumab联合ipilimumab疗效提高; 但,PD-L1<1%患者亦观察到有效病例。

点评:2016WCLC肺癌免疫治疗进展

讲者:斯坦福大学医学院 Prof.Heather Wakelee

1. OAK研究结果表面无论患者的PD-L1表达水平和组织学类型,atezolizumab均显著改善的OS。所有亚组都能获益 (除外EGFR突变亚组), atezolizumab相比于其他PD-1抑制剂没有独特的特征。目前已经有4个III期研究探索了免疫检查点抑制剂用于NSCLC二线治疗,汇总如下。未来需要探索的是最佳疗效预测标志物和联合用药。

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2.KEYNOTE-024研究的生活质量分析:正如预期,pembrolizumab组的HRQoL更好。

3.CheckMate012研究:联合/不联合的数据都令人鼓舞,期待III期研究结果。目前仍然存在很多问题:最佳联合方案,最佳选择策略,毒性管理和成本管理。

(五)2016年肺癌治疗进展总结

讲者:广东省人民医院吴一龙教授

吴教授主要从“早期NSCLC、靶向治疗、EGFR-TKIs耐药、脑转移和免疫治疗”5个主题总结进展。

1. 早期NSCLC

新版分期已于2017年1月1日正式启用,需要强调的是新版分期中对于T3N2M0的变化,已经由原来的IIIA期上调为IIIB期,提示对于这类患者,未来更多的应该考虑同步放化疗。

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在今年早期NSCLC治疗领域,最重要的改变临床实践的研究当属CSLC0501。研究结果显示,新辅助化疗组与辅助组化疗的3年无病生存率差异没有统计学意义(42.0% vs. 56%;HR=0.73,95% CI,0.49-1.09;P=0.126); 但两组的中位DFS差异具有边缘统计学意义(2.3年vs. 5.2年;HR=0.70,95% CI,0.49-1.01;P=0.057)。5年生存率差异也具有边缘统计学意义(43.0% vs. 60%;HR=0.66,95% CI,0.44-1.00,P=0.050)。尽管两组对比最后在统计学上没有看到显著的差异,但从生存曲线可以看出,两组在后期是分的非常开的,从长期生存来看,辅助化疗优于新辅助化疗。CSLC0501是全球第一个头对头对比辅助和新辅助治疗的临床试验,这一研究结论进一步巩固了辅助化疗仍然是标准治疗的地位。

2. 靶向治疗

2.1 ALK通路

PROFILE1029在研究设计上与PROFLIE1014相同,意料之中,1029同样取得了阳性结果。crizotinib显著优于化疗,mPFS分别11.1m和6.8m,HR=0.40(95%CI,0.29-0.57),P<0.0001,进一步确立了crizoinib是ALK阳性NSCLC一线标准治疗的地方。

二代ALK-TKI Ceritinib用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的研究ASCEND-4也在前不久的WCLC上报道。值得一提的是,Certinib对比培美曲塞铂类患者,显著延长患者的mPFS,分别为16.6m和8.1m,HR=0.55(95%CI,0.42-0.73)。目前两组的mOS对比上,未见统计学差异,Certinib组的mOS仍为达到,化疗组的mOS为26.2m。由此也可以看出,ALK阳性晚期NSCLC,患者整体的预后得到了显著的提高。 

此外,在既往未接受过Crizotinib治疗的ALK阳性患者中,三代TKIAlectinib与Crizotinib的头对头比较的研究J-ALEX也在今年发布。Alectinib与Crizotinib的PFS对比上,HR=0.34,这是非常惊人的,crizotinib组的mPFS为10.2m(95%CI,8.2-12.0);目前Alectinib组的mPFS仍未达到。

下图中,吴教授专门汇总对比1-3代的ALK-TKIs。可以看出,在ORR对比上,3种TKI并没有太大差别。但PFS上对比上存在差异,既往的研究中,Crizotinib的mPFS整体稳定在11m左右,但二代和三代TKI的PFS较Crizotinib更进一步。这一点有别于一代和二代的EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼在PFS上并没有太大差异)。但目前对于ALK阳性患者的治疗选择仍然有许多需要继续回答的问题。第一,最佳的一线治疗选择?期待未来TKI之间的头对头的比较。第二,各药物之间如何合理的派兵布局?第三,不同TKI之间,其耐药机制是否一致?  

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2.2 ROS1重排

Crizotinib用于东亚ROS1阳性患者的II期研究是目前全球最大样本的一个II期研究。克唑替尼用于ROS1阳性的临床获益显著,缓解迅速、持久,且一部分病例达到CR,中国患者的数据与全体患者的数据相一致。目前,已经有来自美国,欧洲和法国的研究数据报道了克唑替尼在ROS1阳性患者的试验数据。这一在东亚人群中进行的II期研究,进一步补充了东亚,包括中国人群,ROS1阳性患者接受Crizotinib治疗的疗效。

3. EGFR-TKIs耐药

AURA3研究可谓2016年WCLC会议上的最重磅推出,在WCLC会议报道的同时,《NEJM》几乎同时在线刊登,前后只相差1分钟,研究从投稿到接受总共1个半月。该研究同时分析了血浆T790M突变结果,无论是组织还是血浆T790M阳性都能很好的预测奥希替尼的疗效。该研究结果提示,血浆检测T790M阳性基本可代替组织活检,对于第一、二代EGFR-TKI用药进展后的患者,应当进行T790M突变的血液检测;但若血浆检测阴性,有50%左右的可能是假阴性,需要进一步行组织检测。

3代EGFR-TKI同样面临耐药的问题,其主要的耐药机制之一为C797S突变,令人激动的是,目前已经通过计算机模拟蛋白结构开发出新一代的TKI,可以克服奥希替尼耐药。这一研究也被今年Nature杂志评为2016年10大研究进展。 

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4.脑转移

BRAIN研究结果为全球首项比较TKI与WBI+化疗在EGFR突变患者中的作用。在大于三个脑转移灶的患者中,对比全脑放疗+化疗组,埃克替尼提高无疾病进展期(iPFS及PFS),获得更优的客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)。基于该研究结果,对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者,埃克替尼优于全脑放疗。小分子药物在脑转移和脑膜转移患者中同样有疗效。

5. 免疫治疗

今年是免疫治疗更为丰收的一年,Keynote-024研究结果的发布,改变了晚期野生型NSCLC的治疗模式,遗憾的是,Checkmate-026研究却没有看到阳性结果。分析两个研究迥然不同的结果,应该对比两个研究不同入组人群。Keynote-024 研究针对的是 PD-L1 高选择病人(PD-L1 阳性肿瘤细胞超过 50%),体现了精准医学的精髓。

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另一个值得一提的是OAK研究。亚组分析提示,PD-L1表达越高,患者的疗效越好,在PD-L1高表达(TC3 或 IC3)患者中,atezolizumab组患者的mOS达到了20.5m,这是相当显著的。

总结

1. 早期肺癌:辅助化疗优于新辅助化疗

2.靶向治疗:越来越多的选择

3、EGFR-TKI耐药:奥希替尼为T790M阳性患者的标准治疗

4、脑转移:埃克替尼用于一线治疗优于全脑放疗

5、免疫治疗:临床实践将会大大改变。 

2016年晚期NSCLC治疗的新格局

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