【辩论】全脑放疗治疗脑转移是否需要?

2017-01-11 02:13:00

整理:guojiangui

来源:肿瘤资讯

尽管在立体定向放射外科治疗(SRS)后行全脑放疗(WBRT)可以显著改善脑转移癌控制率,但是鉴于其在神经认知方面的风险,辅助WBRT的地位仍被质疑。针对于此,JAMA Oncology连发两篇文章从正反两面讨论该问题。

恶性肿瘤多发颅内转移的标准治疗是全脑放疗(WBRT),在美国放疗肿瘤学协作组(RTOG)的随机对照研究中,WBRT的近期客观有效率近60%,1年生存率约10%~20%。但对WBRT的最佳时间剂量分割仍有争议,目前美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐给予的剂量是30~45 Gy,1.8~3.0 Gy/f。增加每次分割剂量至3.0 Gy以上被认为会增加神经系统毒性。对于有较差预后因素的患者建议缩短治疗时间,一般不会增加迟发放疗反应。莫特沙芬钆(MGd)、efaproxiral等放疗增敏剂的应用有可能提高疗效,可能对部分原发灶来源的脑转移亚群患者有利,目前研究正在进行中。

 

正方观点


美国迈阿密癌症研究所放射肿瘤科的Minesh P. Mehta教授和日本新潟大学(Niigata University)的HidefumiAoyama教授认为全脑放疗可以显著改善脑转移癌控制。其具体论据如下:


对于非小细胞肺癌脑转移患者来说,全脑放疗收效甚微,脑转移瘤治疗后的生活质量(QUARTZ)研究是一个非劣效性Ⅲ期随机试验,在英国69家和澳大利亚的3家医学中心进行。


不适合手术切除或立体定向放射治疗的NSCLC脑转移患者纳入研究分析,1:1随机分组分别接受最佳的支持治疗(OSC),包括地塞米松加WBRT(20Gy 5日照射完成)或仅OSC(包括地塞米松)。


根据患者的症状决定地塞米松的剂量,如果症状改善则减小剂量。分层分析则根据纳入的中心,Karnofsky表现状态(KPS)、性别、脑转移的情况,及原发性肺癌的情况。2007年3月2日至2014年8月29日共纳入538名患者,随机分配接受OSC加WBRT(269名)治疗或仅OSC(269名)治疗。基线时期平衡所有患者的基线特征,参与者的平均年龄为66岁(范围38-85岁)。虽然两组之间严重不良反应事件的发生率上并未发现显著差异,但是接受WBRT治疗的患者嗜睡、脱发、恶心、头皮干燥或发痒的频率更高。研究也并未发现两组患者的总生存率(危险比1.06,95% CI, 0 .90-1. 26),整体生活质量,或地塞米松的使用上存在明显差异。平均QALYs差异为4.7天(OSC加WBRT组为46.4 QALY天 VS OSC组为41.7 QALY天),两侧90% CI,-12.7-3.3。


另一个值得关注的临床试验是Alliance(NCT00377156).试验设计大体如下,213个1-3处脑转移的病人随机分为立体定位放射手术和立体定位放射手术+全脑放射治疗两组。中位生存时间OS无差异,但另外一个重要发现是全脑放射治疗获得更短的生存时间([HR], 3.6;P < .001)。其中一个结论认为全脑放射治疗虽然可以提高局部控制,但不能延长中位生存时间OS,在脑转移瘤中不应该采用。更加荒谬的结果是立体定位放射手术仅可提高局部控制率,并不能提高单个脑转移灶的生存时间。从逻辑上看,立体定位放射手术也不应该用于脑转移瘤的治疗。


对于小细胞肺癌的头部放射治疗,已有多个临床试验证明其可提高颅内进展高危和颅外进展轻微的患者的中位生存时间。但是QUARTZ试验和Alliance试验大部分是针对NSCLC的病患。最近的一项关于NSCLC的头部放射治疗的Ⅲ临床试验表明放射治疗组治疗效果较观察组效果好:DFS为28.5 vs 21.2月 (HR,0.67;P = .04);5y脑转移风险从49.9%降低为20.3%;中位生存时间OS为31.2vs27.4月(HR,0.81),但未达到统计学意义,这是因为该临床试验并不是以OS为第一终点事件。日本JROSG 99-1研究显示,SRS+WBRT组的6个月无新脑转移灶出现率和1年脑转移灶局控率均显著优于SRS组。有研究显示,SRS+WBRT较SRS可显著改善生存,尤其是对于不伴颅外病灶者。也有研究提示,联合WBRT后生存受益者主要为预后较好的RPA预后分级为Ⅰ级者。


反方观点

美国MD Anderson癌症中心的Jing Li教授和梅奥诊所的Paul D. Brown,教授认为WBRT后持续神经系统损害可达12个月,且WBRT对认知功能产生的副作用可能更甚于复发脑转移,所以对脑转移瘤的治疗功能有限。其具体论据如下:


据估计每年大约有400000名癌症患者出现脑转移,其中超过一半的患者会接受WBRT治疗。多个Ⅲ期临床试验提供1级证据表明可单独利用SRS治疗1~3个脑转移癌,因为WBRT不但不能提高OS,反而引起患者认知功能障碍和生活质量。也有证据支持SRS可以治疗4个或更多的脑转移癌,而且利用更先进的系统治疗可以预防中枢神经系统损害。所以WBRT在治疗转移性脑肿瘤中的作用越来越小。


N0574研究发现,WBRT后持续神经系统损害可达12个月,且WBRT对认知功能产生的副作用可能更甚于复发脑转移,而既往的一些研究则显示相反的结果。对于这一看似矛盾的现象,可能的解释如下。SRS后的脑转移的复发率在不同研究间存在差异,在N0574研究中为50%左右,而在既往研究中为73%~78%(如JROSG 99-1研究、EORTC 22952-26001研究)。SRS后的脑转移发生率很低,需要长期随访。各研究均未将>3个月的认知功能障碍作为主要研究终点,因而用于分析的样本量均较小(N0574:34例;JROSG 99-1:20;MGd:9)。研究中使用不同的评估工具。最后,需要特别注意的,脑转移的部位是其对神经系统损伤的影响因素之一。

因此,对于N0574研究患者所提出的结论,可以有另一种表述方式:辅助WBRT可以在特定人群中改善生存;如果避免WBRT,再次发生脑转移后,仍可能影响患者认知功能,当然N0574研究提示,相比之下,WBRT可能导致更差的结果;WBRT或可在经过选择的患者中使用,例如脑转移瘤危及生命时。


SRS是否只是适合于颅内1~3个转移灶患者?一项来自于日本多中心,前瞻性,观察性研究(JLGK0901)探索了SRS治疗多发脑转移的疗效,该试验共入组了1194例患者,根据转移灶的数量分为3组(单个转移灶组,2~4个转移灶组,5~10个转移灶组)。研究结果表明单个转移灶组的中位生存时间为13.9月,2~4个转移灶组为10.8月,5~10个转移灶组为10.8月。不联合WBRT的单纯SRS治疗5~10个转移灶组的疗效并不优于2~4个转移灶组。考虑到SRS治疗较小的侵袭性和更少的副反应,因此可以作为5~10个脑转移灶患者的一项选择。


全脑放疗(WBRT)能提高颅内肿瘤控制率但并不提高生存疗效: EORTC 22952-2600研究旨在评估III期脑转移的患者术后或者SRS后辅助WBRT治疗的疗效。纳入患者标准及方法为;1~3个有症状或者无症状的脑转移灶;WHO PS评分0~2分;经过彻底S或SRS治疗后观察是否需要加上WBRT辅助治疗。本研究共入组369例患者,入选患者随机分为辅助WBRT组和观察组。结果显示,对于1~3个脑转移灶的患者而言,术后或者放疗后辅助WBRT治疗可以减少颅内复发以及神经性死亡,但是并未提高患者的OS。

 

一句话点评:正所谓:正理越辩越明。通过对WBRT治疗正反面的讨论,我们更加清晰的掌握了WBRT治疗方法和治疗价值。

参考文献:

1. The Changing Role of Whole-Brain Radiotherapy Demise or Time for Selective Usage? doi:10.1001/jamaoncol.2016.5414. JAMA Oncology published online January 5, 2017

2. The Diminishing Role of Whole-Brain Radiation Therapy in the Treatment of brainmetastases. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5411. JAMA Oncology Published online January 5, 2017

责任编辑:肿瘤资讯-Lilith


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