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MET抑制剂强势来袭!METex14跳跃突变NSCLC治疗策略详解

11月25日
Tepotinib
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

肺癌是全球第二大常见肿瘤及首要致死性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%左右1,METex14跳突在NSCLC中的总发生率约为3~4%2,在中国NSCLC人群中发生率约1.3%3,这部分患者传统化疗和免疫治疗的效果欠佳4,5。一项回顾性研究数据显示METex14跳突的患者使用MET-TKI治疗相较于单纯化疗有更好的生存改善6。近年来MET抑制剂捷报频传,2020年3月,特泊替尼(Tepotinib)在日本获批用于治疗METex14跳跃突变晚期的NSCLC患者,成为全球首个上市的高选择性c-Met抑制剂,开辟了NSCLC靶向治疗全新领域。此后,卡马替尼(Capmatinib)和赛沃替尼(Savolitinib)也相继获批上市,为患者带来更多治疗选择。

特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼均属于高选择性Ib型MET小分子抑制剂,但在临床研究中的表现并不完全相同7。据此,本文回顾并整理了三种MET抑制剂在疗效、安全性、生活质量(QoL)等方面的数据。

疗效篇:三种MET抑制剂在METex14跳突人群均观察到临床疗效,其中特泊替尼在一线组织活检阳性(1L TBx)人群临床获益尤其显著,ORR 54.7%,中位DOR 32.7个月,中位PFS 15.3个月,中位OS 29.7个月

1. 特泊替尼:

作为全球首个上市的MET抑制剂,特泊替尼于2020年3月25日在日本率先获批上市用于治疗携带METex14跳突的不可切除性、晚期或复发性非小细胞肺癌患者8,其后于2021年2月3日获得美国FDA批准治疗携带METex14跳突的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者9。特泊替尼的获批是基于一项单臂、开放标签、多中心、非随机、多队列研究Ⅱ期VISION研究的结果,该研究旨在评估特泊替尼在初治或经治METex14跳突晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。主要研究终点是由独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)(图1)。该研究是首项允许基于液体和/或组织活检确认的METex14跳跃突变患者入组的前瞻性研究,其中,组织活检(TBx)具有更高的灵敏度,被视为“金标准”,而液体活检(LBx)可以克服组织取样的局限性,为无法采集组织标本的患者提供了新选择。

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图1:VISION研究设计

VISION研究队列A的初步分析结果发表在2020年5月的《新英格兰医学杂志》(疗效分析集99例,安全性分析集152例)10。结果显示,无论是液体活检或组织活检确认的METex14跳跃突变患者,特泊替尼均具有显著且持久的疗效,并且,患者整体耐受性良好。

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图2:VISION研究队列A和队列C数据更新

队列A与C(随访≥3个月)合并数据在2021WCLC/ESMO/CSCO 更新(疗效分析集N=275,安全分析集291例)11-13,进一步披露了特泊替尼的总体疗效数据,不同检测方法(组织活检TBx/液体活检LBx)/不同治疗线数/脑转移/老年患者人群的疗效数据及安全性数据。

特泊替尼在ITT人群(n=275)中获得显著且持久疗效:ORR为49.1%,中位缓解持续时间(DOR)为13.8个月,中位无进展生存期(PFS)为10.8个月13;在各治疗线,不同检测方法人群中同样观察到稳健持久的疗效(表1),其中一线组织活检阳性患者(1L TBx,n=86)临床获益尤其显著,ORR为54.7%,中位DOR为 32.7个月,中位PFS为15.3个月,中位OS为29.7个月12

表1:VISION研究不同治疗线数的疗效数据

3.png据报道,约40%的METex14跳跃突变NSCLC患者存在脑转移,预后较差14,VISION 研究显示特泊替尼在颅内疗效数据同样令人鼓舞。51例基线时存在脑转移患者的ORR为52.9%,中位DOR为9.0个月,中位PFS 为8.5个月;对15例基线脑转移患者进行探索性事后分析,特泊替尼的颅内缓解率为71%,颅内控制率为87%11

老年患者METex14跳突的发生率高于年轻患者,特泊替尼各年龄亚组(包括老年患者)同样表现出显著且持久疗效(表2)13

表2:VISION研究不同年龄段患者的疗效数据

4.png关于特泊替尼在亚洲患者中的疗效,2020年CSCO大会上吴一龙教授进行了口头报道,队列A中21列亚洲患者数据提示特泊替尼在亚洲患者中同样显示出较强且持久的临床活性15(表3)。

表3:VISION研究亚洲患者疗效数据

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2. 卡马替尼

另一个小分子MET抑制剂是卡马替尼,于2020年5月6日经FDA获批用于METex14跳突的转移性非小细胞肺癌成人患者16,其获批是基于GEOMETRY mono-1研究数据。GEOMETRY mono-1研究是一项多队列Ⅱ期临床试验,旨在评估卡马替尼用于组织活检检测到METex14跳突晚期NSCLC患者的有效性和安全性17。根据既往治疗线数和MET异常的类型,入组患者被分配至7个不同的队列(队列4/5b/6/7纳入METex14跳跃突变患者)。主要研究终点是由独立评审委员会评估的ORR(图3)。

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图3:GEOMETRY mono-1研究设计(METex14跳跃突变患者)

2021年ASCO年会上,研究者公布了GEOMETRY mono-1研究的更新数据18。结果显示,对于METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者,卡马替尼治疗初治患者(n=60,cohort 5b+cohort7)的ORR为66.7%,中位DOR为12.6个月,中位PFS为 12.3个月,中位OS 为20.8个月;经治患者(n=100,cohort4+cohort6)的ORR为44.0%,中位DOR为9.7个月,中位PFS为 5.5个月,中位OS 为13.6个月(表4)。此前,该研究还分析了13例基线时存在脑转移患者的疗效数据,结果显示,卡马替尼的颅内缓解率为54%,颅内控制率92%17

表4:GEOMETRY mono-1研究疗效数据

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3. 赛沃替尼

赛沃替尼是全球第三款上市的MET抑制剂,2021年6月23日NMPA批准赛沃替尼用于含铂化疗进展或不耐受标准含铂化疗的具有METex14跳突的局晚或转移性非小细胞肺癌成人患者19,其获批是基于一项在中国开展的多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验结果,该研究探索了赛沃替尼用于组织活检检测到METex14跳跃突变肺肉瘤样癌(PSC)或其他NSCLC患者的有效性和安全性20。主要研究终点是由独立评审委员会(IRC)评估的ORR(图4)。

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图4:赛沃替尼Ⅱ期研究设计(METex14跳跃突变患者)

2021年《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了这项研究的疗效和安全性数据20。70例(肺肉瘤样癌 25例,其他NSCLC 45例)患者入组接受赛沃替尼治疗组成全分析集,其中61例肿瘤缓解IRC可评估。在中位随访17.6个月时,ITT人群ORR为42.9%(30/70例患者), 肿瘤缓解可评估集中IRC评估的ORR为49.2%(30/61例患者,图5)。赛沃替尼治疗初治患者(n=28)的ORR为46.4%,中位DOR为5.6个月,中位PFS为 5.6个月;经治患者(n=42)的ORR为40.5%,中位DOR为9.7个月,中位PFS为 6.9个月。此外,15例基线时存在脑转移患者的事后分析显示,脑转移亚组的ORR为46.7%,中位 PFS 为 6.9个月。20

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图5:赛沃替尼治疗后靶病灶最佳变化的瀑布图

安全性和QoL篇:三种MET抑制剂均安全可耐受,其中特泊替尼≥3级TRAE的发生率相对较低,治疗期间QoL得以维持

1. 特泊替尼:

除了疗效,安全性和QoL也是临床十分关注的问题。2021 ESMO年会上,研究者进一步公布了VISION研究中METex14跳跃突变不同年龄段患者的安全性数据13。结果显示,在METex14跳跃突变的患者中,无论是全年龄段还是高龄人群,特泊替尼整体耐受性良好,导致停药的治疗相关不良事件(TRAE)发生率低。总体人群中,≥3级TRAE的发生率为29.6%,停药率为14.1%(表5)。最常见的TRAE是外周水肿。特泊替尼治疗期间患者QoL得以维持,咳嗽、呼吸困难和疼痛症状得到改善。

表5:VISION研究安全性分析(2021 ESMO)

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2. 卡马替尼

GEOMETRY mono-1研究安全性数据显示,39.4%的患者报告了≥3级TRAE,停药率为16.1%18, 21(表6)。卡马替尼治疗最常见的TRAE是外周水肿和恶心,两者分别导致 9.7%和1.9%患者的剂量调整、10.5%和5.4%患者的剂量中断以及2.1%和0.5%患者的永久停药。1例患者因肺炎导致死亡被评估为可能与卡马替尼治疗相关 17。QoL方面,卡马替尼治疗期间QoL得以维持,咳嗽、呼吸困难和疼痛症状得到改善。

表6:GEOMETRY mono-1研究安全性分析(2021 ESMO)

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3. 赛沃替尼

在赛沃替尼的Ⅱ期研究中,46%的患者报告了≥3级TRAE,14%的患者由于TRAE停止治疗。最常见的不良反应是外周水肿、恶心以及丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高20(表7)。1例PSC患者因肿瘤溶解综合征导致死亡被研究者评估为可能与赛沃替尼治疗相关20

表7:赛沃替尼Ⅱ期研究 安全性分析

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给药方式与减量篇:三种MET抑制剂均为口服药物使用便捷,其中特泊替尼给药及减量方法尤其简单

在给药和减量方案上,三种药物也各有不同。特泊替尼的给药方式为每日一次(2片/天),采取一步减量方案,简单便捷;卡马替尼为每日两次(4片/天),采取两步减量方案,需要不同的片剂并重新处方;赛沃替尼为每日一次(2-3片/天),2-3步减量方案,也需要不同的片剂并重新处方。

表8:总结:特泊替尼 vs 卡马替尼 vs赛沃替尼

13.png总体而言,特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼在各自的临床研究中疗效和安全性表现各有不同(表8)。其中,特泊替尼在ITT人群,不同检测(TBx/LBx),不同治疗线数(初治/经治),不同年龄段,基线存在脑转移,亚洲患者人群中均展现出显著且持久的疗效和良好的耐受性。三种MET抑制剂各有千秋,都已获批用于治疗METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者。在精准医疗时代,对患进行个体化评估势在必行。期待这些药物研究数据的进一步披露,为临床治疗提供更多依据和希望。

参考文献

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2. Lingzhi Hong,et al,Current and future treatment options for MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer,Ther Adv Med Oncol 2021, Vol. 13: 1–16

3. Difan Zheng,et al,MET exon 14 skipping defines a unique molecular class of non-small cell lung cancer,Oncotarget, 2015,Vol. 7, No. 27

4. Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol 2018; 29: 2085-91.

5. Tong JH, et al. MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non–Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis, Clin Cancer Res 2016;22:3048–3056.

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8. https://www.onclive.com/view/tepotinib-approved-in-japan-for-emmetempositive-nsclc

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14. Mark M Awad, Giulia C Leonardi, Sasha Kravets, et al. Impact of MET inhibitors on survival among patients with non-small cell lung cancer harboring MET exon 14 mutations: a retrospective analysis[J]. Lung Cancer. 2019;133:96–102.

15. Wu YL et al. Tepotinib in Asian patients with advanced NSCLC withMET exon 14 (METex14) skipping,Oral presentation at CSCO 2020.

16. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer

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20. Shun Lu, Jian Fang, Xingya Li, Lejie Cao, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. [J] Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164.

21. R.S. Heist, E.B. Garon, H.J.M. Groen, et al.Capmatinib safety update in MET dysregulated NSCLC from the GEOMETRY mono-1 trial. 1256P.2021 ESMO.

责任编辑:Echo
排版编辑:Hannah

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评论
11月27日
刘阳
费县人民医院 | 肿瘤科
感谢分享,获益匪浅。
11月26日
张超
沛县人民医院 | 肿瘤内科
MET抑制剂强势来袭
11月26日
杨雪
西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科
特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼在各自的临床研究中疗效和安全性表现各有不同(表8)。其中,特泊替尼在ITT人群,不同检测(TBx/LBx),不同治疗线数(初治/经治),不同年龄段,基线存在脑转移,亚洲患者人群中均展现出显著且持久的疗效和良好的耐受性。