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NCCN骨髓增生异常综合征临床实践指南(2018)更新解读

2018年01月03日
综述
编译:梅恒
来源:肿瘤资讯

美国国立癌症综合网(NCCN)于2010年首次公布了骨髓增生异常综合征(MDS)的诊断治疗指南,得到了广泛认可。随着2016版WHO髓系肿瘤和急性白血病分类发表,对于骨髓增生异常综合征的分型,分类有了一些改动,提出了一些新概念。2017年8月份,NCCN对于骨髓增生异常综合征的指南再次修改,本文将重点围绕以下几方面对此次更新进行解读。

               
梅恒
副主任医师、医学博士、硕士生导师

现任华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科副教授
担任中国实验血液学会委员、中国老年血液学会常委、中国整合血液学会委员、中华血液学会血栓与止血学组委员、中国研究型医院细胞治疗委员会委员
主要从事恶性血液病及出凝血疾病的临床及基础研究工作
曾赴美国威斯康辛血液研究中心进修2年,主持国家及省部级课题5项,在JBC、Biomaterials、Br J Haematol、Thromb Res等杂志发表研究论文25篇
授权国家发明专利1项,获教育部科技进步一等奖1项,承担CAR-T治疗等国内外临床试验4项

有关指南更新内容概述

初始评估

初始评估对患者的诊断及鉴别诊断、预后及治疗方案选择十分必要。既往指南中强调临床病史对于MDS诊断的重要性,如血细胞减少的时间、严重程度、输血次数、伴随药物和并发疾病等。为确定发育不良的程度以及潜在的功能障碍细胞,初始评估中包含了外周血和骨髓涂片、网织红细胞计数,用骨髓铁染色及骨髓活检评估存在或不存在环铁粒幼体和纤维化;通过标准的核型分析方法或MDS相关的荧光原位杂交方法(FISH)判定分型和预后;此外,作为一种排他性诊断的疾病,还需要与引起血细胞减少症的其他可能原因进行仔细评估,与此相关的检测项目甚多,包括血清红细胞生成素(EPO),维生素B12,红细胞叶酸水平,血清铁蛋白,铁和总铁结合力,促甲状腺激素、LDH等。此次指南的初始评估又更新了以下几个方面:

(1)将以前属于“附加检查和分类”的内容添加于此。包括:HIV检测,HIV感染可导致与MDS相似的骨髓细胞形态学变化;通过组织学、血液学及形态学检查,发现HIV患者各系病态造血情况均较MDS患者轻微,甚至无病态造血 (Am J Clin Pathol 1994; 101:123-129.);考虑评估胃肠吸收不良、严重营养不良、胃旁路术后以及锌补充患者铜缺乏情况,铜缺乏可能是贫血、中性粒细胞减少和骨髓病态造血的病因之一,而补充铜可以改善血液学异常 (Blood 2002,100:1493-1495.);在年轻患者当中,先天性铁粒幼细胞性贫血(CSA)是因为合成了杂乱的线粒体血红素,伴有独特的突变的和临床的特征。部分患者对吡哆醇和硫胺素有效,CSA并不是MDS(ASH Education Book vol.201(1),525-531)。

(2)强调了基于形态学、细胞遗传学和临床标准建立的MDS诊断。同时可以测定骨髓或外周血细胞与MDS相关的基因突变,可以帮助排除非诊断性形态学的病例中引起血细胞减少的原因。某些基因突变(不良预后因素:TP53,ASXL1,ETV6,RUNX1和EZH2;良好预后因素:单独的SF3B1)可以改善由IPSS或IPSS-R分层的患者的预后,并可能有助于中危预后患者;对患有血小板增多症的MDS患者行JAK2基因检测。

(3)为存在血细胞减少但未达MDS标准的情况提供了诊断新路径。包括四组:ICUS:意义未明的特发性血细胞减少症;IDUS:意义未明的特发性骨髓发育异常;CHIP:意义未明的克隆性造血;CCUS:意义未明的克隆性血细胞减少症。 基于体细胞突变、核型异常、骨髓发育异常及血细胞减少特征,存在血细胞减少但未达MDS诊断标准患者的可以归类于其中。尽管四组之间的进展频率可能不同,但是这些疾病都可以发展成MDS或AML。NCCN建议:在初步评估之后,至少每6个月定期监测这些无痛骨髓造血障碍患者的血细胞计数,可以根据临床实际情况增大检测频率。(Blood 2015;126:2362-2365.)

附加检查和分类

经过初始评估仍无法确诊的患者,附加检查尤为重要。附加检查为MDS更准确的诊断、分型、评估预后及选择治疗方案提供了选择。主要包括:骨髓或外周血细胞行流式细胞术(FCM)及人类白细胞抗原(HLA)分型;对于行造血干细胞移植的患者而言,巨细胞病毒状态检测、全HLA分型(A,B,C,DR和DQ)和潜在的供体都是必须的;应通过HLA-A,-B,-C,-DR和-DQ的高分辨率等位基因水平分型评价供体。血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)基因重排的测定有助于评估5q31-33易位的CMML / MPD患者,这种特殊的CMML患者可能对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如甲磺酸伊马替尼有很好的反应;其中一些患者还可能有JAK2突变。根据2018.V1版NCCN临床实践指南,附加检查还更新了以下几个方面:

(1)去除了“考虑HLA-DR15 的分型”。HLA-DR15阳性反映了影响骨髓衰竭的T细胞介导的免疫机制。在回顾性研究中发现,MDS-SLD RA患者HLA-DR15阳性率高于对照组(P <0.001);另外,通过单因素分析测量,HLA-DR15阳性对免疫抑制治疗(IST)的反应性显著增高(P = 0.003)。(Blood 2002;100:1570-1574.)

(2)将原来属于“初始评估”版块的内容添加于此。在一些具有遗传性血小板减少症和MDS的家族中发现RUNX1或GATA2的种系突变;范康尼贫血可通过染色体断裂分析进行评估;端粒酶复合物基因的遗传性疾病,如先天性角化不全,可以通过使用白细胞为样品的FISH来测定缩短的端粒长度。

此外,还提到如果在外周血液中检测到大颗粒淋巴细胞(LGL),则可以进行T-细胞基因重排研究,STAT3突变也常见于T-LGL疾病。 完成初始评估及附加检查后,符合诊断标准的患者可诊断为MDS,并将患者进行分类、预后评估分型,制定个体化治疗方案。

低、中危-1治疗

MDS患者自然病程和预后差异很大,治疗方案宜个体化。应根据MDS患者的预后分组,同时结合患者年龄、体能状况、治疗依从性等进行综合性分析。在更新的指南中特别指出:

(1)修改5q- 伴或不伴其他细胞遗传学异常(除外7号染色体相关)的预后为IPSS 低危或中危-1,这主要与del(5q)的MDS对来那度胺治疗具有高度反应性,具有相对较好的预后有关( N Engl J Med 2006;355:1456-1465. )。但单纯的7号染色体单体患者应该按更高级别的预后分层来治疗。

(2)增加了针对未使用过HMAs 的相对低危患者,考虑去甲基化治疗。目前III期临床试验中已证实DNA甲基转移酶抑制剂(阿扎胞苷和地西他滨)可降低白血病转化的风险,并且改善一部分患者的中位生存。对于预测患者反应概率较差或未对IST反应的患者,应考虑用阿扎胞苷、地西他滨或来那度胺治疗。 这些患者治疗中虽然有中性粒细胞减少和血小板减少症的不良事件(分别为47%和19%),但毒性短暂,约60%的患者对阿扎胞苷治疗有效。

(3)首次提出对于严重或难治性血小板减少症的患者,可采用艾曲波帕或罗米司亭治疗。(Br J Haematol. 2017; doi: 10.1111/bjh.14792)。

(4)原始细胞比例≤5%或骨髓低增生的≤60岁患者、PNH克隆阳性或检测出STAT-3突变体细胞毒性T细胞克隆的患者对IST治疗效果较好。IST包括马抗胸腺球蛋白(ATG) ±环孢菌素A。

(5)具有严重血细胞减少症的IPSS中危-1,IPSS-R中危和WPSS中危患者可考虑HCT治疗。 无论是同种异体的同胞还是无关供者移植,都可通过标准和降低强度的方法预处理。

中危-2、高危的治疗

这类患者需结合患者年龄、临床表现、合并症情况、社会心理状况、患者偏好及看护人情况综合判断。患者可以立即实施移植或桥接治疗,根据IWG标准评估疗效(Blood 2006; 108:419-425),如果3-6个月内无效,将考虑视为治疗失败。具体方案包括:

(1)造血干细胞移植:通过标准或降低预处理强度方法行同种异体的同胞或无关供者移植;阿扎胞苷、地西他滨可用作桥接治疗等待移植供体,但这些治疗不应该延迟HCT的时机。二次移植或供者淋巴细胞输注免疫疗法适用于首次移植后延长缓解的患者。

(2)高强度化疗:临床试验与研究治疗(首选)。如果研究方案不可用,可将其作为HCT的过渡治疗。

(3)去甲基化治疗:虽然阿扎胞苷和地西他滨两种药物的反应率相似,但从III期随机试验的报道看,阿扎胞苷更具生存期方面的优势。阿扎胞苷或地西他滨治疗应持续至少4-6周期再评估患者对这些药物的反应。在具有临床获益的患者中,可继续用去甲基化剂治疗作为维持治疗。

贫血评估和支持性治疗

(1)贫血治疗:红细胞输注可用于有症状性贫血的患者;有效是指血红蛋白达到10-12 g / dL,不超过12 g / dL;无效则为经3-4个月的治疗血红蛋白升高<1.5 g / dL或RBC输血需求无下降。

(2)祛铁治疗,如果已经输注RBC>20-30个单位,则应考虑每日皮下注射去铁胺或口服地拉罗司祛铁治疗以降低铁负荷,对于低危MDS患者和低危/中危-1待移植MDS患者尤为重要; 对于血清铁蛋白水平> 2500ng / mL的患者需将铁蛋白水平降低至<1000ng / mL;肌酐清除率低(<40 mL / min)的患者不应用去地拉罗司或去铁胺治疗。

(3)细胞因子方面,最常使用EPO及G-CSF/GM-CSF。G-CSF/GM-CSF不常规用于预防感染而用于复发或耐药的粒缺患者。有用药指征时,可与EPO联用治疗贫血。

支持治疗最主要的目标为提升患者生活质量。包括临床检测、社会心理评估、生活质量评估,以及输血、抗感染治疗、祛铁治疗和细胞因子补充。对于血小板减少患者,除非血小板计数<10,000 / mL,否则不出血时不应常规使用血小板输注;移植候选者应使用辐照血液制品;推荐使用巨细胞病毒阴性或少白细胞血液制品;低危MDS患者有严重的,甚至危及生命的血小板减少,可以考虑用血小板生成素受体激动剂治疗;抗生素用于对抗细菌感染,但除复发性感染患者外,建议不进行常规预防。

 有关MDS分型修订部分的解读

2016 年,世界卫生组织 (WHO) 对骨髓增生异常综合征(MDS)的细胞形态学重现性特征细化,并综合染色体、分子生物学变化及临床预后,对 MDS 分类进行了修订,2016版WHO成人MDS分类名称以 MDS 伴各类病态造血或其他特征:单系或多系病态造血,环状铁粒幼红细胞,原始细胞增多,细胞遗传学改变 del (5q) 。儿童 MDS—儿童难治性血细胞减少症 (RCC) 没有改变,依然保留在分类中。

病态造血

病态造血阈值仍是10%,但病态造血可见于正常个体。新分型强调了鉴别出反应性病态造血,尤其是病态造血轻微,局限于一系的情况。而有两种情况不需要病态造血存在或者达到阈值:原始细胞增多或伴有MDS典型染色体改变。

原始细胞计数

原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞、原始红细胞、原始巨核细胞。特别指出,对红系显著增生髓系肿瘤,原始细胞比例改为以全部骨髓有核细胞计算,不再采用非红系方式。因此,既往属于急性髓系红白细胞白血病(M6型)的部分患者,如今要归于 MDS 伴原始细胞增多型。

染色体

MDS核型异常仍采用2008年WHO分类标准,核型异常由常规细胞遗传学手段确定,而不是以 FISH 或测序技术确定。对于血细胞减少且伴有典型 MDS 核型改变者,即使形态学病态造血不达标,依然诊断为MDS。对于核型是 +8,-Y,或 del(20q),若形态学病态造血标准不够,不诊断为 MDS,因为 -Y 可能是生理性丢失,而 +8,或 del(20q),亦可见于再生障碍性贫血,且对免疫抑制治疗(IST)有较好反应。del(5q) 是目前唯一确定与发病、分类和预后相关的细胞遗传学异常,因此归为特定的 MDS 亚型。 除非是单体 7 或 del(7q),del(5q) 外再伴 1 个细胞遗传学异常不影响其预后。

分子生物学

靶向测序能够发现MDS中 80%-90% 的常见基因异常,如 SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、 RUNX1、U2AF1、TP53 和 EZH2 等。有些特异基因突变的数量和类型已明确与MDS疾病发展相关,并改变了预后风险评价。SF3B1 突变与伴环状铁粒幼红细胞出现明确关联,环状铁粒幼红细胞和 SF3B1 突变是 MDS 发病中早期事件,且预后良好。近来研究发现环状铁粒幼细胞比例和预后关系不大,因此提出在 SF3B1 突变阳性,环状铁粒幼红细胞达红系 5% 即可诊断为 MDS-RS ;若没有 SF3B1 突变,环状铁粒幼红细胞比例仍需 >15% 才行。

WHO分类修订,提高了这些亚型预后评估能力。具有del(5q)的MDS通常具有相对较好的预后并且对来那度胺治疗具有高度反应性。MDS-EB和MDS-EB-T患者则一般预后相对较差,中位生存期为5-12个月。MDS-RS-SLD(RA)或MDS-RS患者的中位生存期约为3-6年。在相对低危MDS-RS-SLD / MDS-RS组转化为AML的患者比例约为5%-15%,而相对高危的MDS-EB / MDS-EB-T组中,转白的风险约40%至50%之间。在一项评估疾病进展的研究中,有25%的MDS-EB病例和55%的MDS-EB-T病例在第一年出现了AML转化,2年内MDS-EB病例增加到的35%,MDS-EB-T病例增加到65%。相比之下,RA的转白率在第一年为5%,2年内为10%。没有一个MDS-RS患者在2年内转化为白血病。

有关MDS预后积分系统的比较

目前临床上MDS使用最多的三个预后积分系统包括:国际预后积分系统(IPSS,Blood, 1997, 89(6):2079-2088.)、世界卫生组织分型预后积分系统(WPSS,Haematologica, 2011, 96(10): 1433-1440. )、国际预后积分系统修订版(IPSS-R, Blood, 2012, 120(12): 2454-2465 . )。

IPSS 危险度的分级根据原始细胞百分比、血细胞减少程度和细胞遗传学特征3个因素,可评估MDS 患者的自然病程,预测生存期和转白的风险;
WPSS 作为一个时间连续性的评价系统,可对患者病程中的任何阶段进行预后评估;
IPSS-R 细化了染色体核型和外周血减少情况,为精确评估MDS 患者预后分层和合理治疗提供了强有力的依据。

为了探讨不同预后积分系统对MDS预后意义的差异,以更好的指导精准预后分层和个体化治疗,华中科技大学同济医学院附属协和医院血研所曾对110名MDS病人行预后积分系统对比。
根据IPSS/WPSS/IPSS-R积分系统,将样本划分为不同预后分层,再结合生存时间,以不同预后分层为分组画出生存曲线。结果显示,三种积分系统均能区分不同亚组,WPSS曲线在相对低危组(极低危、低危、中危,根据IPSS-R)生存曲线交叉较多,IPSS次之,而IPSS-R在相对低危组交叉最少。换言之,IPSS-R系统在MDS相对低危组患者中预后评估能力最强,值得推广应用。
此外,染色体核型是影响预后积分的独立因素,而约40%的MDS患者无染色体核型异常。因此,为更好的对MDS患者进行预后评估,还需结合基因测序结果,将基因突变对预后的影响考虑在内。

有关基因突变检测意义探讨

近年来,在MDS患者中鉴定出一些基因突变,部分可能有助于疾病进程的临床异质性,从而影响患者的预后。这些基因突变存在于大多数新确诊的MDS患者中,其中大多数为正常的染色体核型。目前研究已经确定了超过40个反复突变的基因,大于80%的患者至少存在一个突变。最常见的突变基因是TET2,SF3B1,ASXL1,DNMT3A,SRSF2,RUNX1,TP53,U2AF1,EZH2,ZRSR2,STAG2,CBL,NRAS,JAK2,SETBP1,IDH1,IDH2和ETV6,但没有一个突变的基因被发现超过1/3的患者。这些基因突变中的几个与复杂核型(TP53),过量骨髓细胞比例(RUNX1,NRAS和TP53)和严重血小板减少症(RUNX1,NRAS和TP53)等不良临床特征相关。

这几种基因的突变还具有独立的预后价值。在针对不同队列的几项研究中,根据IPSS或IPSS-R风险分组的多变量模型中显示TP53,EZH2,ETV6,RUNX1和ASXL1的突变可以预测降低的总体生存期(OS)。
在IPSS风险组中,这些基因中的一个或多个基因突变则患者的生存风险类似于下一个最高IPSS风险组患者的生存风险(例如,具有不良基因突变的int-1型患者的生存曲线相似对于IPSS归类为int-2型的患者)。
当应用于由IPSS-R分层的患者时,这5个基因中的一个或多个基因中的突变的存在与相对低危组患者OS缩短相关。因此,这些基因突变和IPSS或IPSS-R的综合分析可以改善由这些预后模型单独提供的危险分层。
ASXL1的突变也被证明在CMML中具有独立的不良预后意义。其他几个突变基因与OS降低有关,包括DNMT3A,U2AF1,SRSF2,CBL,PRPF8,SETBP1和KRAS。而SF3B1的突变则是与有利的预后相关。

TET2蛋白是Fe(II)和α-酮戊二酸(αKG)依赖性加氧酶,其催化5-甲基胞嘧啶(5mC)羟基化为羟基甲基胞嘧啶(5hmC),导致DNA甲基化丧失,从而在胞嘧啶甲基化和表观遗传基因进行调控。TET2突变显示出对去甲基化剂的反应的影响。TET2-mut的患者对AzaC的有效率为82%,而野生型TET2的患者为45%(P = 0.007)。持续缓解时间和OS则无统计学差异。
另外一项研究确定了在213位用阿扎胞苷或地西他滨治疗的MDS患者中突变的39个基因。TET2-mut患者对去甲基化药物的反应率较高(反应率55%,对比44%; P = 0.14)。当排除ASXL1突变患者和仅具有低丰度TET2突变的患者时,这种改善的反应更显着(优势比为3.65; P = 0.009)。TP53和PTPN11的突变与较短的OS相关,但不影响药物反应。然而,这些突变的预测能力是有限的。这些分子标记物在患者中的状态不应该排除使用去甲基化剂,也不能影响去甲基化剂的选择。

P53是肿瘤抑制因子,也是通过激活诱导凋亡,细胞周期停滞和DNA修复的各种保护途径来响应细胞应激的转录因子。TP53的突变与复杂和单核型核型密切相关。然而,大约50%的具有复杂核型的患者没有检测到TP53异常,并且具有与非复杂核型的患者相当的OS。因此,TP53突变状态可能有助于精准预测具有较高危险性疾病患者的预后。具有del(5q)的患者,作为一种单独的异常或作为复杂核型的一部分,具有较高的TP53突变率。这些突变与来那度胺治疗后的反应率减退或复发相关。在这些情况下,TP53突变可能是次要事件,并且通常存在于可在治疗期间扩增的小亚克隆中。可能需要更灵敏的技术来确定治疗前亚克隆,低丰度TP53突变的存在。

综合上述,本文概括了2018版NCCN指南更新的主要内容,同时就MDS分型修订、MDS预后积分系统、基因突变检测意义等热点问题进行了重点阐述。在今后的研究过程中,通过临床与基础转化相结合,应用现代化的生物信息学技术,MDS的诊治将会取得更多新进展。

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评论
03月21日
蒋玉凤
DNA甲基转移酶抑制剂(阿扎胞苷和地西他滨)可降低白血病转化的风险,并且改善一部分患者的中位生存
2019年06月02日
159****8268
如皋市人民医院 | 放疗科
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