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吴一龙:关于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的研究进展

2016年06月12日
研究进展

来源:中国肿瘤时讯


1免疫治疗及探索性标志物分析

铂类难治晚期鳞状非小细胞肺癌(SQNSCLC)的有效治疗选择有限。基于Ⅱ期(CheckMate063)和Ⅲ期(CheckMate017)研究,nivolumab――全人源化的IgG4程序性死亡分子1(PD-1)单抗获得美国和欧盟批准,用于难治/复发晚期SQNSCLC患者的治疗。CheckMate063和CheckMate017研究的2年随访更新数据在本次会议上公布,包括18个月总生存(OS)和探索性标志物分析的结果。

 CheckMate063研究患者(n=117)接受nivolumab3mg/kgq2w直至疾病进展(PD)或毒性不可耐受,主要终点是客观缓解率(ORR)。CheckMate017研究患者1:1随机接受nivolumab3mg/kg、q2w(n=135)或多西他赛75mg/m2、q3w(n=137)直至PD或因为毒性等其他原因中断治疗。两项研究均允许PD后的继续治疗。

结果显示,共222例患者接受nivolumab治疗且进行基线血清细胞因子的多因素探索分析。用SQ-cytoscore检测定量细胞因子对OS的效应,细胞因子根据中位切点值分为高、低两组。基线SQ-cytoscore高的患者(n=102)相比基线SQ-cytoscore低的患者(n=120),中位OS期为15.6对5.3个月[风险比(HR)0.48,P<0.0001]。

基于以上两项研究的结果,结论为,nivolumab治疗晚期SQNSCLC有较好的临床疗效,没有新出现的安全性问题。基线选择性的血清细胞因子与晚期SQNSCLC患者的OS获益相关,尚需要前瞻性研究验证这些初步的发现。(摘要号:137O)

2PD-1/PD-L1抗体联合EGFR-TKI

Durvalumab联合吉非替尼  Durvalumab(MEDI4736)是PD-1配体(PD-L1)的一种人源化IgG1抗体,阻断PD-L1与PD-1结合,有较高的亲和力和选择性。

一项开放标签的多中心Ⅰ期研究评价了durvalumab联合吉非替尼治疗NSCLC的有效性、安全性和耐受性。本次会议发布了Ⅰ期扩展研究数据。未接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的NSCLC患者接受方案durvalumab10mg/kg、q2w(D)联合吉非替尼250mg、qd(G)治疗。组1(10例)为同期D联合G;组2(10例)为G单药诱导治疗4周后,同期D联合G。主要研究终点是安全性和耐受性;次要研究终点是肿瘤缓解、药代动力学(PK)、药效学(PD)和免疫原性。两组间患者的一般资料均衡。截至2015年9月15日,每例患者的随访时间≥3个月。

结果显示,G联合D方案耐受性好。组2中有4例患者因发生治疗相关3~4级不良反应(AE)而中断治疗,不良反应为谷氨酸氨基转移酶(ALT)升高和(或)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(n=3)、肺炎(n=1)。研究者评估的19例患者≥8周的ORR在组1为77.8%(7/9),在组2为80.0%(8/10);未观察到两药在PK和PD方面的显著相互作用或者抗药的抗体。结论为,D联合G可以耐受,疗效较好。上述结果支持开展后续研究继续评估该联合方案的效果。(摘要号:57O)

Durvalumab联合osimertinib(AZD 9291 ) Osimertinib是一种第三代EGFR-TKI,不可逆地选择性靶向EGFR敏感突变和T790M耐药突变的。两药联合的安全性和耐受性需要进一步研究。多臂Ⅰb期研究TATTON中osimertinib与durvalumab联合治疗的更新数据在本次会议上发布。

该研究分为两部分:既往接受EGFR-TKI治疗患者的剂量爬升部分(A)和未接受EGFR-TKI治疗患者的剂量扩展部分(B)。研究入组EGFR突变NSCLC、无免疫治疗禁忌证、排除既往间质性肺疾病(ILD)的患者。患者接受80mgosimertinib、po、qd,联合durvalumab3mg/kg或10mg/kg、iv、q2w(A部分),联合10mg/kg、iv、q2w(B部分)。主要研究终点为安全性、耐受性;次要研究终点为临床疗效。

截至分析时,A部分有23例、B部分有11例患者接受osimertinib+durvalumab治疗。最常见AE(所有原因):A部分为恶心(39%),呕吐(39%),贫血(35%)和腹泻(35%);B部分为ILD(64%),腹泻(55%)和恶心(45%)。ILD:A部分23例患者中6例(26%;2例3~4级,0例5级)发生;B部分11例患者中有7例(64%;3例3~4级,0例5级)发生,没有发生死亡;绝大部分患者接受皮质内固醇治疗。中位至ILD发生时间为69天。在A部分21例疗效可评价的患者中,12例部分缓解(PR,9例确认),9例疾病稳定(SD)。在B部分10例可评价疗效的患者中,8例PR(7例确认),2例SD。Osimertinib单药治疗组ILD发生率2.9%(35/1207;14例3~4级,4例5级),durvalumab单药治疗组ILD发生率2.0%(23/1149;6例3~4级,1例5级),而osimertinib+durvalumab联合治疗组ILD发生率高达38%(13/34;5例3~4级,0例5级),但是没有观察到联合治疗组ILD严重程度的增加。研究者认为,早期的数据表明osimertinib+durvalumab联合治疗有较好的临床疗效,但是联合治疗的安全性需要进一步研究。(摘要号:136O)

3第三代EGFR-TKI单药应用

作为第三代EGFR-TKI,BI1482694(HM61713)靶向EGFR敏感突变和T790M,同时与野生型EGFR亲和力低。韩国成均馆大学医学院的帕克(K.Park)教授汇报了关于BI1482694的研究。研究入组晚期EGFR突变、曾接受EGFR-TKI治疗(有或无化疗)的NSCLC患者。所有患者均有T790M突变,接受Ⅱ期推荐剂量。76例患者接受800mg/d的BI1482694,治疗持续时间为0.3~9.0个月。44例(58%)女性,61例(80%)体能状态(PS)评分为1分,57例(75%)曾至少接受二线治疗。截至分析时,仍有46例患者接受BI1482694治疗。对69例患者进行独立疗效评价,ORR为62%,其中32例(46%)疗效确认。在有客观疗效的患者中,27例(84%)在第2个疗程中获得疗效。对比入组前最后1次治疗是化疗与EGFR-TKI的两组人群,ORR相似。疾病控制率(DCR)91%。最常见治疗相关AE发生率(所有/3级):腹泻(55%/0),皮疹(38%/5%),恶心(37%/0)和瘙痒(36%/1%)。3例(4%)患者因治疗相关AE中断治疗;9例(12%)发生治疗相关严重AE。目前正在开展全球Ⅱ期研究(摘要号:130O)

4ALK

临床前研究显示,brigatinib靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)且克服克唑替尼耐药。西班牙加泰罗尼亚(Catalan)癌症研究所萨尔贾(R.Salgia)教授汇报的一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究评价了brigatinib治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。在这项单臂开放标签的多中心研究(n=137)中,入组的所有ALK阳性NSCLC患者(n=79)中位年龄54岁,女性49%,90%患者既往接受克唑替尼治疗。截至分析时,45例(57%)患者仍在接受治疗;中位治疗时间为12.6个月(1天~35.5个月)。既往接受克唑替尼治疗的、可评价的ALK阳性NSCLC患者(n=70)ORR为71%,中位无进展生存(PFS)期为13.4个月。基线脑转移患者中,53%(8/15)患者可测量的≥10mm脑转移灶获得颅内病灶的客观缓解;颅内疾病控制率为87%。在颅内缓解的患者(n=19)中,中位缓解持续时间为18.9个月。所有患者中≥30%者发生治疗相关AE,多数为1~2级;严重治疗相关AE(发生率≥2%,不论原因):呼吸困难7%、肺炎6%、缺氧5%、肺栓塞3%、发热2%。研究提示,brigatinib治疗克唑替尼耐药的患者有一定的抗肿瘤活性;未接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者ORR为100%,包括患者基线有脑转移(可测量病灶的患者中颅内ORR为53%)。

责任编辑:Dr.q


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