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靶向还是免疫? 复发或转移性头颈部鳞癌的一线治疗抉择

09月10日
综述
来源:肿瘤资讯

先免疫还是先靶向? 复发或转移性头颈部鳞癌一线治疗的抉择。

免疫治疗的“浪潮”正在席卷整个肿瘤治疗领域,“进驻”各瘤种的诊疗指南,并为临床实践带来翻天覆地的变化。 但是对于多数瘤种的治疗来说,免疫治疗带来的是进化而不是彻底的“颠覆”。 比如在晚期非小细胞肺癌(NSCLC),以KEYNOTE-189KEYNOTE-407为代表的III期临床研究结果展示了PD-1免疫检查点抑制剂剂联合含铂化疗一线治疗转移性非鳞NSCLC和肺鳞癌的“威力”,并使免疫联合化疗方案成为临床实践的标准一线治疗方案,但它没有让含铂化疗“消失”。

即使是PD-1单抗联合CTL-4单抗的“双免疫”一线治疗方案也在Checkmate-9LA研究中显示,如果起始治疗阶段联合含铂化疗能更早期给晚期NSCLC患者带来生存获益。 所以,免疫治疗的到来确实撼动了化疗,但化疗绝对没有因为免疫治疗的到来而失去临床应用价值。 

近期免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的III期临床研究Checkmate-649,以及的免疫联合化疗一线治疗转移性食管癌的KEYNOTE-590都宣布达到研究的OS和PFS主要终点,再次证明了在免疫治疗时代,化疗并非没有价值。 

但是在复发或转移性头颈部鳞癌, 免疫治疗有点“EXTREME”,因为它带来的似乎更像是一场“掀翻旧王朝”的革命,而且瞄准目标还不仅是靶向。[2] 

2008年EGFR靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和氟尿嘧啶(EXTREME方案)一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌(r/m SCCHN)在全球获批,已成为全球一线治疗r/m SCCHN的一个标准方案。 

2020年3月, 基于“改良”版的EXTREME方案一线治疗中国r/m SCCHN的CHANGE-2研究结果,EXTREME方案终于在国内获批一线治疗r/m SCCHN; 该方案也获得2020年新版《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》(以下简称“CSCO指南”)的I级专家推荐(证据级别1A)。 

EXTREME方案在之后的10年里一直无法被替代,直到2018年在ESMO大会上公布的III期临床研究KEYNOTE-048的研究结果显示PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药方案,以及联合顺铂和氟尿嘧啶(5-FU)方案完胜了EXTREME方案。

KEYNOTE-048的革命

2019年ASCO公布的KEYNOTE-048最终分析研究结果显示,在PD-L1表达阳性(CPS≥20和CPS≥1)的患者中人群中, K药单药一线治疗r/m SCCHN带来的OS获益显著优于EXTREME一线治疗方案[1]

  • 在CPS≥20的人群中,帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为14.8个月(11.5~20.6)和10.7个月(8.8~12.8),HR=0.58 (95%CI 0.44~0.78),P=0.0007, 中位OS延长4.1个月,死亡风险降低42%; 24个月的OS分别为35.3%和19.1%。


  •  在CPS≥1的人群中, 帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比,中位OS分别为12.3个月(10.8~14.3)和10.3个月(9.0~11.5),HR=0.74 (95%CI 0.61~0.90),P=0.0086,中位OS延长2个月,死亡风险降低26%; 24个月的OS分别为28.9%和17.4%。

KEYNOTE-048研究中免疫单药一线治疗PD-L1表达阳性人群的OS [1]

PD-1表达阴性人群

KEYNOTE-048研究结果毫无疑问证明占总入组例数的83.2%的PD-L1 CPS≥1的人群是免疫单药一线治疗的优势人群, 但是剩余17%的PD-L1表达阴性或表达情况不明确的患者,K药单药一线治疗的结果并未公布。免疫一线治疗方案是否应成为这类患者的标准治疗?

如果在EXTREME方案中把西妥昔单抗替换为K药,KEYNOTE-048研究中针对所有人群(包括PD-L1表达阴性)的分析结果显示, 该方案带来的OS获益显著优于EXTREME方案:[3] 

  •  帕博利珠单抗联合化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为13个月(10.9~14.7)和10.7个月 ( 9.3~11.7),HR=0.72 (95%CI 0.60~0.87),P=0.0034,中位OS延长2.3个月,死亡风险降低28%。

KEYNOTE-048研究中免疫联合含铂化疗一线治疗PD-L1表达阳性人群的OS和不良反应 [1]

而且免疫联合治疗方案的任何治疗相关不良反应或3-5级不良反应的发生率与EXTREME方案类似

这意味着无论PD-L1表达情况,K药联合顺铂+5-FU一线治疗r/m SCCHN优于EXTREME方案,因此,免疫联合治疗方案可以成为r/m SCCHN整体人群的一个新标准,无论PD-L1表达。

而且免疫联合方案一线治疗PD-L1表达阳性人群的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)与EXTREME方案不相上下,提示对于肿瘤比较大,肿瘤负荷高,需要在起始治疗阶段达到迅速缩瘤目的的患者,免疫联合化疗方案应能完全胜任针对这类患者的一线治疗。

KEYNOTE-048研究中免疫联合含铂化疗一线治疗PD-L1表达阳性人群的ORR和DOR [1]

但是KEYNOTE-048中K药联合化疗一线治疗为所有ITT人群带来的OS获益仅间接提示该方案可以为PD-L1表达阴性人群带来OS获益,但该研究结果仍然无法成为K药替代西妥昔单抗的EXTREME方案作为PD-L1表达阴性人群标准一线治疗的最直接的证据。

根据PD-1单抗二线治疗r/m SCCHN的III期临床研究Checkmate-141[2]和KEYNOTE-040[3]研究结果,PD-L1表达情况影响二线治疗的OS结果, 表现为PD-L1表达阳性患者的OS获益更明显。

PD-1单抗作为二线治疗的KEYNOTE-040和Checkmate-141研究的PD-L1分层OS结果

PD-L1表达阴性的这部分患者一线治疗是否仍有可能选择EXTREME方案,并选择免疫作为二线治疗? 毕竟当前已有PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(国内俗称“O药”)在国内获批作为r/m SCCHN的二线标准治疗方案。

然而,Checkmate-141的亚组分层研究结果显示[4],一线接受西妥昔单抗治疗出现疾病进展后接受免疫二线治疗所带来的OS获益不如没有接受西妥昔单抗一线治疗的患者;OS曲线图显示该人群不但与对照组的两条曲线前期有更长时间的交叉,而且死亡风险降低幅度仅为16%,远低于一线没有接受西妥昔单抗组的48%。

Checkmate-141研究中西妥昔单抗一线治疗降低二线免疫治疗的疗效

西妥昔单抗的一线使用似乎降低了后续免疫治疗带来的生存获益,提示对于西妥昔单抗治疗出现耐药的肿瘤细胞产生了具备“逃逸”免疫治疗的能力。 无疑,这为免疫治疗作为以西妥昔单抗为基础的任何治疗方案的后线治疗带来了疑问,并蒙上一层阴影。

所以,在r/m SCCHN一线治疗的临床实践中,检测PD-L1以筛选出免疫优势人群是必须的,但是根据现有的循证医学证据来看, 检测的目的应为帮助判断是选择免疫单药一线治疗,还是选择免疫联合化疗方案一线治疗,而并非为了选择免疫还是靶向治疗。

靶向治疗的未来临床应用

靶向治疗或其联合化疗方案是否仍然可以在治疗r/m SCCHN中扮演重要的角色?

EXTREME方案作为过去12年全球r/m SCCHN一线治疗的标准方案,在免疫治疗的巨浪下是否能不被“吞没”,继续展现临床应用空间,并续写经典,需要与时俱进的临床研究设计理念和类似KEYNOTE-048这样高级别的循证医学证据。

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参考文献

[1] Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7

[2] Ferris R.L, et al., Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck, N Engl J Med 2016;375:1856-67.

[3] Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab versus methotrex- ate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a ran- domised, open-label, phase 3 study. Lan- cet 2019; 393: 156-67.

[4] Ferris RL, et al. Nivolumab in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Efficacy and Safety in CheckMate 141 by Prior Cetuximab Use, Clin Cancer Res 2019;25:5221–30.


责任编辑:Joe
排版编辑:DD


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评论
09月14日
程曦
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科
学习
09月13日
王根彩
丰县人民医院 | 肿瘤外科
学习了
09月13日
李玉洋
莱州市人民医院 | 肿瘤内科
学习了