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【聚利新生 耀适而行】8月28日云端再聚首,共讨安适利在淋巴瘤中的应用

08月30日
综述
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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我国淋巴瘤患者尤其复发/难治(R/R)患者预后较差,一部分原因为新药可及性差,治疗选择有限。CD30是多种淋巴瘤的诊断标记物和潜在的治疗靶点。抗体偶联药物(ADC)维布妥昔单抗(简称BV,武田安适利®)可靶向CD30细胞,特异性发挥细胞毒药物甲基澳瑞他汀E(MMAE)的抗微管蛋白作用,是全球首个上市的ADC药物。2020年5月14日,安适利®在中国正式被批准治疗成人CD30阳性R/R系统性间变大细胞淋巴瘤(sALCL)和经典霍奇金淋巴瘤(cHL)。2020年8月6日,安适利®全国上市会顺利召开,2020年8月28日安适利®北方区域系列上市会在线上召开,淋巴瘤领域专家针对BV治疗CD30阳性淋巴瘤尤其cHL和sALCL的疗效和安全性等问题进行了深入探讨。【肿瘤资讯】现将此次会议的内容总结如下。

本次会议由北京协和医院的周道斌教授作为大会主席致辞,由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘爱春教授主持专题讲座。

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追本溯源--CD30病理检测是淋巴瘤诊断、分型和靶向治疗的基础

首先,北京协和医院卢朝辉教授带来“淋巴瘤CD30临床检测与靶向治疗”的报道。首先,卢朝辉教授强调CD30是调控淋巴细胞增殖和分化的肿瘤标记物,在多种淋巴瘤中表达。CD30检测协助淋巴瘤诊断及分型,尤其鉴别sALCL、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)-非特指型(NOS)和cHL。sALCL和PTCL-NOS为T细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),ALK- sALCL和ALK+ sALCL肿瘤细胞均100%强表达CD30, ALK+ sALCL中ALK为阳性,PTCL-NOS局部和/或弱表CD30,cHL为B细胞来源淋巴瘤,PAX5+,尽管RS细胞稀少,但均表达CD30。另外,多种B细胞NHL也表达CD30,强度不等。目前可用免疫组化、流式细胞术及酶联免疫吸附等方法检测CD30表达,其中免疫组化最常用,流式细胞术支持弱表达细胞的检测。最后,卢朝辉教授表示CD30在cHL、B细胞和T细胞NHL中均有表达,是极有前景的治疗靶点。

增效减毒--ADC技术为BV抗肿瘤作用保驾护航

来自辽宁省肿瘤医院的邢晓静教授带来“ADC药物之我见”的报道。首先,邢晓静教授讲到ADC药物由靶向特定靶点的抗体、细胞毒药物和连接桥构成,可实现位点选择性药物传递,具有高效低毒的特点,被誉为“魔法子弹”。

BV经历了漫长的研发过程,由靶向CD30的人源性单克隆抗体、细胞毒药物MMAE和蛋白酶可切割的连接体组成。BV发挥抗肿瘤作用的机制主要有以下几种,BV结合细胞膜表面CD30后被内吞至溶酶体,连接桥被降解,BV分解出的MMAE可通过抑制微管蛋白的聚合作用,阻碍细胞有丝分裂,导致细胞凋亡。另外,CD30+细胞凋亡后释放出MMAE,MMAE具有膜通透性,可作用于旁邻的CD30-肿瘤细胞。另外,BV还可诱导免疫源性细胞死亡。上述多种机制导致BV具有高效低毒的特点,即使患者CD30表达率低,也可获益于BV治疗。

邢晓静教授强调,BV目前已在70多个国家和地区获批用于治疗多种淋巴瘤,包括cHL、B和T细胞NHL,疗效久经验证。

除BV外,目前还有多个ADC药物获FDA批准用于治疗恶性肿瘤,这提示ADC药物是肿瘤治疗的重要发展方向之一。

讨论环节

接着,解放军总医院的黄文荣教授、吉林大学中日联谊医院的毕林涛教授、卢朝辉教授邢晓静教授展开激烈讨论。

未来临床中CD30病理检测的意义?

黄文荣教授表示CD30病理检测是BV治疗的基础,CD30阳性率高,提示BV药物结合率高,疗效好。

卢朝辉教授表示,有的淋巴瘤肿瘤细胞100%表达CD30,如cHL中虽然肿瘤细胞稀少,但肿瘤细胞100%表达CD30,ALCL中肿瘤细胞也100%表达CD30。CD30阳性可作为诊断标准之一。有些淋巴瘤中的部分肿瘤细胞表达CD30,如纵膈大B细胞淋巴瘤CD30阳性率为50%左右,强度较弱,此时CD30表达对诊断有一定参考价值。有些淋巴瘤CD30表达量不定,此时CD30表达的诊断价值不大。例如NK/T细胞淋巴瘤,EBV病毒阳性和CD56阳性对诊断更有价值。

BV能靶向治疗哪些CD30阳性淋巴瘤?

根据临床试验数据和临床体会,黄文荣教授表示BV治疗cHL、T细胞NHL如ALCL和皮肤T淋巴瘤以及B细胞NHL如R/R纵膈大B细胞淋巴瘤具有不错疗效。对于其他CD30阳性淋巴瘤,临床中可权衡疗效、毒性和经济因素来决定是否选择BV治疗,对于R/R患者可积极尝试。

ADC药物治疗上存在哪些优势?

黄文荣教授将ADC药物比喻为“导弹”,可对肿瘤细胞进行定向轰炸。

邢晓静教授表示,在CD30高表达的淋巴瘤中可单用BV治疗。BV毒副作用较小,也可联合化疗,BV的主要作用来自于抑制微管蛋白的细胞毒药物MMAE,化疗方案应使用具有不同作用机制的药物。临床中,R/R CD30阳性淋巴瘤如PTCL,尤其ALCL,优选BV治疗。

利剑出鞘--BV靶向CD30成功治疗PTCL

本次报道由中国医学科学院肿瘤医院的何小慧教授主持,由北京协和医院的张薇教授带来“外周T细胞淋巴瘤治疗进展”的报告。张薇教授首先讲到,十几年来PTCL一线治疗方面进展停滞,CHOP或CHOP样方案治疗无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均较差。3期前瞻性ECHELON-2研究显示,和CHOP方案相比,BV联合CHP一线治疗CD30+PTCL无进展生存事件的风险降低29%,死亡风险降低34%,同时毒副反应并未增加。BV显著改变了PTCL患者的治疗格局和生存格局,据此2019年NCCN更新了PTCL的一线治疗推荐,优选BV联合CHP。

除ALK+ sALCL外,其他类型R/R PTCL 5年OS不足20%,临床中存在巨大的未被满足的治疗需求。2期关键研究显示BV治疗R/R sALCL的5年OS和PFS分别为60%和39%,此项研究奠定了BV治疗R/R sALCL的基础。对于皮肤T细胞淋巴瘤包括蕈样真菌病/Sezary综合征,BV单药或联合其他方案治疗具有一定疗效。

最后,张薇教授表示BV一线治疗改变了PTCL患者的治疗模式和生存格局,并为R/R患者带来了新的治疗选择。

未来可期--BV治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL适应证不断扩大

山东省立医院的王欣教授带来“靶向CD30阳性淋巴瘤:现在与未来”的报道。王欣教授首先讲到CD30是多种类型淋巴瘤的有效治疗靶标,BV的使用将CD30阳性淋巴瘤带入靶向治疗时代。接下来王欣教授重点讲解了几项关键临床试验中BV靶向CD30治疗cHL、B细胞和T细胞NHL的疗效。

2期研究中BV治疗R/R sALCL的5年OS和PFS分别为60%和39%。3期ECHELON-2研究是首项显示所评估治疗方案(BV联合CHP)与现有CD30+PTCL标准治疗(CHOP方案)相比具有OS获益的前瞻性试验。ECHELON-2纳入了广泛的可能表达CD30的PTCL亚型患者,入组规定至少10%的肿瘤细胞表达CD30,结果发现低水平CD30表达患者仍能获益于BV联合CHP治疗。另外,在晚期cHL患者中开展的3期临床研究ECHELON-1,探索了BV联合AVD一线治疗的疗效,随访4年,结果显示BV联合AVD治疗PFS持续显著获益,且减少了后续抗肿瘤治疗的需求。另有多个研究探索了BV联合PD-1单抗一线治疗年龄>60岁患者、作为移植前挽救治疗或用于一线治疗失败R/R年轻HL患者的疗效。

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为常见的侵袭性B细胞NHL,R/R患者尚无标准治疗,初步研究结果显示BV单药治疗R/R DLBCL ORR为44%,CR率为17%,BV联合来那度胺或利妥昔单抗可进一步提高疗效。

最后,王欣教授总结强调,BV靶向CD30治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL疗效确定,适应证有望拓宽,各种联合治疗方案也正在探索中。

讨论环节

随后,解放军总院第四医学中心的吴晓雄教授、清华大学附属北京清华长庚医院的李利红教授、何小慧教授王欣教授展开深入讨论。

BV在国外应用多年,如何评价其在cHL/sALCL治疗中的地位?

何小慧教授表示BV联合化疗一线治疗cHL和sALCL疗效确切,目前BV联合CHP方案已成为sALCL患者一线首选治疗方案,为NCCN 1A类推荐。BV联合AVD方案一线治疗晚期cHL患者为NCCN 2A/2B类推荐。

BV治疗R/R sALCL起效时间、用药疗程

何小慧教授表示,BV治疗R/R sALCL起效较快,根据临床试验数据,获得反应的中位时间为5.9周,达到完全缓解的中位时间为11.9周。根据BV药物说明书,建议治疗后疾病稳定或改善的患者应至少接受8个周期和至多16个周期的治疗。

BV确实可以延长cHL患者的生存吗?

何小慧教授表示接受BV治疗的R/R cHL患者,中位OS从既往的10.5个月-27.6 个月提升至40.5个月。 ECHELON-1研究结果显示,ABVD方案和BV+AVD一线治疗晚期cHL,4年PFS分别为75.1%和81.7%,提示BV+AVD治疗PFS持续显著获益。

另外,专家们表示,与 CD20单抗利妥昔单抗不同,BV疗效主要来自于细胞毒药物MMAE,而MMAE为抗微管药物,具有周围神经毒性。因此,联合用药时,应避免与存在神经毒性的药物联合使用,如长春碱类。

总结

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BV(注射用维布妥昔单抗;武田安适利®)通过ADC技术,靶向CD30肿瘤细胞,发挥细胞毒药物MMAE作用,治疗CD30+cHL、B细胞和T细胞NHL疗效确切、耐受性良好。随着循证医学证据和临床应用经验的积累,BV治疗多种淋巴瘤的适应证将不断扩大。BV在中国的上市填补了中国CD30阳性淋巴瘤尤其PTCL治疗药物领域的空白,为更多患者带来治疗的希望。


责任编辑:Amiee
排版编辑:Vincent


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评论
08月31日
郭飞
丰城矿务局总医院 | 外科
本文分析不错。