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逐鹿中原,谁与争锋?-----BTK抑制剂之间的差异

03月26日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制剂作为突破性疗法在2013年底面世,为B细胞类非霍奇金淋巴瘤患者提供了治愈的可能,

BTK(Bruton酪氨酸激酶)是BCR信号通路上的关键调节因子,对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。在恶性B细胞淋巴瘤中,BTK所介导的信号通路会增加细胞的激活与恶化,并促进恶性B细胞淋巴瘤的增殖。因此BTK是当下B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点之一。

BTK抑制剂上市改变了MCL和CLL的治疗格局。目前伊布替尼和Acalabrutinib在初治CLL、R/R CLL和R/R MCL都已经获得FDA批准,泽布替尼仅在R/R MCL获得了FDA的批准。

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黄慧强
主任医师 、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委    
中国老年保健协会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

那么,这三种BTK抑制剂之间有什么差异呢?

药代动力学差异

伊布替尼、Acalabrutinib和泽布替尼半衰期,分别为4~6小时、1小时和2~4小时(其中Acalabrutinib中间活性代谢产物ACP-5862的半衰期为3.5个小时)。推荐计量给药情况下,给药后12小时即下次给药前Acalabrutinib外周血中BTK占有率≥95%[1]。伊布替尼为>90%[2]

口服剂量的差异

伊布替尼是560mg(MCL)/420mg(CLL)每日一次,Acalabrutinib 100mg 每日两次,泽布替尼160mg每日两次或320mg每日一次。目前泽布替尼的临床研究中更多都是选择每日两次的给药方案。

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靶点特异性的差异

在KINOMEscan测定中[3],1μm浓度时伊布替尼不仅抑制BTK,也会抑制EGFR、BMX、TEC等激酶,这些激酶与腹泻、出血、房颤等不良事件有关。泽布替尼也会抑制多种激酶。Acalabrutinib以及奥布替尼[4]在靶点选择上更加精确,脱靶效应更少。所以基于基础研究的数据,新一代BTK抑制剂安全性上或许优于前一代的伊布替尼。

安全性的差异

从三种BTK抑制剂FDA获批的说明书中的数据来看:≥3级临床关注的AE中,血液学毒性是三种BTK抑制剂共有的最常见的不良反应。≥3级的房颤、房扑、高血压的发生率新一代BTK抑制剂低于伊布替尼,在一些有心血管不良事件风险的患者中新一代BTK抑制剂也许是更好的选择。

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临床疗效的差异

对于MCL的临床疗效

在R/R MCL的注册临床研究数据,三种BTK抑制剂都是来自II期单臂的临床研究。IRC评估的三者的ORR分别为65.8%[6]、80%[7]和83.7%[5]。值得注意的是从入组患者的基线水平来看[1、2、5],泽布替尼纳入的患者相对更年轻,高危患者比例相对更少,并且排除了既往做过干细胞移植的患者。

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另外由于伊布替尼的研究较早,当时采用的是2007年Cheson的IWG评价系统,Acalabrutinib和泽布替尼采用的是2014年的Lugano评价体系,这也会影响三组之间ORR的比较。此外,泽布替尼组研究者评估和IRC评估CR率上存在较大差异,不同的研究之间的CR率差异也比较明显(泽布替尼BGB-3111-AU-003的研究中CR率为22%[5],这一研究和BGB-3111-206入组患者基线有一定的差异。)

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对于CLL的临床疗效

在初治CLL中,泽布替尼尚无大型的III期研究结果公布。伊布替尼iLLUMINATE (PCYC-1130)和Acalabrutinib的ELEVATE TN (ACE-CL-007)均为III期随机对照的临床研究,具有相似的设计:入组人群都为≥65岁或<65岁unfit的患者,中位随访时间分别为31.3个月和28.3个月。和对照组相比,两者均明显改善了PFS,Acalabrutinib组将疾病进展风险最高降低了90%(HR 0.10,95%CI 0.06-0.17,P<0.0001)[8],伊布替尼为77%(HR 0.23,95%CI 0.15-0.37,P<0.0001)[9]。

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对于WM的临床疗效

泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的头对头的Ⅲ期ASPEN结果显示,该试验在主要终点VGPR+CR率(总体人群:28.9% vs19.2% p=0.0921;复发难治人群:28.9% vs 19.8 p=0.11)未达到有统计学意义的有效性。

上述提供的有关国际上已上市BTK抑制剂基础与临床的最新信息,仅供临床医生参考。随着Acalabrutinib与伊布替尼(NCT02477696)、泽布替尼与伊布替尼(NCT03734016)的头对头研究结果的出炉,以及BTK抑制剂临床应用经验的进一步积累,我们会更加熟悉各自的异同。

参考文献

1. Acalabrutinib label.

2. Ibrutinib label.

3.T. Barfet al., Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther363, 240-252 (2017).

4.诺诚健华招股说明书

5.Zanubrutinib label.

6.M. L. Wanget al., Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med369, 507-516 (2013).

7.M. Wanget al., Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet391, 659-667 (2018).

8.F. Yaqub, 2019 ASH Annual Meeting. Lancet Haematol7, e12-e13 (2020).

9.C. Morenoet al., Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology20, 43-56 (2019).

10.W. G. Wierdaet al., Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, Version 4.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw18, 185-217 (2020). 

责任编辑:Amiee
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