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三阴性乳腺癌免疫治疗进展

06月13日
研究进展
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

近年来免疫治疗已成为癌症领域最炙手可热的话题,特别是在黑色素瘤、肺癌等领域取得了令人瞩目的疗效。乳腺癌作为全球女性恶性肿瘤发病率之首的恶性肿瘤,其中尤以三阴性乳腺癌预后较差,且缺乏除化疗以外的有效治疗。相较腔面型或HER2阳性亚型的乳腺癌,三阴性乳腺癌具有高突变负荷、更多免疫细胞浸润以及高PD-L1表达的特征,使三阴性乳腺癌患者成为免疫治疗的潜在人群。目前常见的免疫治疗药物主要有以下4种。

               
王中华
主任医师,硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员
上海市女医师协会医学科普专委会常务委员

PD-1/PD-L1抑制剂

目前,研究最多的关于三阴性乳腺免疫治疗的药物,PD-1/PD-L1抑制剂已经显示出较好的治疗效果。在一项Ⅰ期研究中,共入组了115例转移性三阴性乳腺癌患者,接受PD-L1抗体atezolizumab单药治疗,其中一线治疗的缓解率(26%)高于后线治疗(11%),中位缓解持续时间为21个月,中位无进展生存(PFS)为1.4个月。另一项PD-1抗体单药治疗转移性三阴性乳腺癌的研究KEYNOTE-086入组了222例患者,分为一线(队列A)和后线(队列B),结果显示,一线缓解率为23%,中位缓解持续时间6.3个月;后线缓解率为4.7%,中位缓解持续时间8.4个月,中位PFS 2.0个月。

而Ⅲ期临床试验IMpassion130,采用atezolizumab联合白蛋白紫杉醇(atezo + nP 组)治疗晚期一线三阴性乳腺癌,结果显示,在ITT人群中,实验组和对照组的PFS分别为7.2个月和5.5个月(HR=0.8,P=0.0025)。而在PD-L1阳性队列中,PFS的差异更明显,实验组和对照组的PFS分别为7.5个月和5.0个月(HR=0.62,P<0.0001)。今年ASCO中更新的OS数据,结果显示,截至2019年1月2日,atezo + nP 组和安慰剂+nP组分别有9%和3%的患者仍在接受治疗。在ITT人群中,OS未观察到显著统计学差异,但在PD-L1阳性队列中,atezo+nP组对比安慰剂+nP组,mOS在数值上有7个月的优势(25个月 vs 18.0个月; HR=0.71;95% CI 0.54~ 0.93)。基于此项研究结果,2019年3月8号,atezolizumab被美国FDA批准联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌的一线治疗。而另一项pembrolizumab单药用于2、3线转移性三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-119入组了600个既往1线或2线针对晚期乳腺癌乳腺癌系统治疗的晚期三阴性乳腺癌患者,接受pembrolizumab对比研究者选择方案的治疗,日前宣布未能达到预设的OS终点。考虑失败的可能原因:①肿瘤后线治疗患者自身免疫潜能的下降;②单药效果的局限性;③PD-1和PD-L1的区别。更多临床数据还需要等待后续KEYNOTE-355的研究结果。

除了免疫检查点抑制剂,许多治疗方法可以影响肿瘤免疫微环境,调节免疫治疗的疗效。Ⅱ期临床研究TONIC接受了50例≤3线姑息治疗并且疾病进展的转移性三阴性乳腺癌患者随机分为5组,分别接受2周的诱导治疗,包括放疗、阿霉素(15mg/w)、口服环磷酰胺(50mg/d)、顺铂[40mg/(m2·w)]以及空白对照组,随后接受3mg/kg nivolumab治疗。结果显示客观缓解率(ORR)为22%,中位反应时间为10.9个月。初期结果显示接受阿霉素或者顺铂诱导治疗的患者或许能获得更好的疗效。

免疫检查点抑制剂除了用于晚期三阴性乳腺癌外,在早期三阴性乳腺癌中也开展了大量研究,GaperNuevo研究是一项包括紫杉-蒽环类化疗联合PD-L1单抗(durvalumab)在三阴性乳腺癌新辅助的Ⅱ期研究,结果显示PD-L1联合化疗产生了更高的PCR率。(53.4% vs 44.2%,P=0182)。另外,例如IMpassion030、NeoTrip等研究正在如火如荼的进行中。

CTLA-4抑制剂:ipilimumab、tremelimumab

正常情况下,抗原递呈细胞和淋巴细胞之间存在CTLA-4抑制性信号通路,防止淋巴细胞被过度激活,而产生免疫相关性损伤,如果将CTLA-4阻断,这种抑制作用解除,则能产生大量淋巴细胞。目前多项CTLA-4抑制剂(ipilimumab、tremelimumab)联合PD-1、化疗等在包括三阴性乳腺癌实体瘤在内的研究正在进行中。

个体化肽疫苗(PPV)、癌-睾丸抗原(CTA)

个体化肽疫苗(PPV),是指根据肿瘤患者的个体遗传基因结构和功能差异,从一系列候选多肽中选出至多4种与人类白细胞抗原A1亚型(HLA-A1)匹配的多肽,制作成肿瘤疫苗,从而激发患者机体对肿瘤的特异性免疫应答,延长其生存时间。癌-睾丸抗原(CTA)主要表达在睾丸和胚胎组织的细胞中,是对于肿瘤早期检测和肿瘤免疫治疗具有潜能的抗原靶点。CTA 的表达频率及数目在三阴性乳腺癌中明显升高,表明三阴性乳腺癌联合疫苗的潜在可行性,目前在临床试验阶段的 CTA 疫苗包括 MAGE-A 和 NY-ESO-1家族。

三阴性乳腺癌是目前临床中的“难治性乳腺癌”。免疫治疗在三阴性乳腺癌中研究的进展给广大患者带来了更多的获益,但仍不能忽略乳腺癌免疫治疗面临的难点。首先是对于生物标记物仅有IMpassion130研究显示SP142检测的PD-L1表达对于临床疗效的预测作用,其他的检测方法和生物标志物的预测作用仍不明确。其次,当免疫治疗联合化疗时,免疫治疗的最佳时机,是否有更优化的用药顺序或更优化的联合方案仍值得我们探索。复旦大学附属肿瘤医院研究团队历时5年联合攻关,根据对465例三阴性乳腺癌标本的研究绘制出全球最大的三阴性乳腺癌多组学图谱,将三阴性乳腺癌进一步细分为4种亚型:免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。并开展针对难治性三阴性乳腺癌精准分类治疗的临床研究——FUTURE研究(NCT03805399),该研究提供了新的视角,更加高效进行新靶点挖掘及治疗人群筛选。相信这些研究结果一定能在不久的将来给越来越多的三阴性患者带来福音。

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评论
11月23日
顾蓓
江苏省昆山市第二人民医院 | 乳腺外科
将三阴乳腺癌再做细化的分型应该是难治性乳腺癌治疗的重要突破口,期待早日写进指南,尽快用于临床,让病人获益!
08月07日
陈佳
南通市肿瘤医院 | 肿瘤科
拜读!为王老师点赞👍
06月20日
彭东崑
贵阳市金阳医院(贵阳市第二人民医院) | 肿瘤科
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