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【2019 ASCO速递】无意苦争春,一任群芳妒:FGFR融合基因融合谱

06月01日
ASCO
作者:蔡修宇
来源:肿瘤资讯

美国东部时间5月31日,2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在芝加哥盛大开幕,今年的会议主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。作为全世界规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议,众多最新研究进展将在ASCO年会上公布。

               
蔡修宇
副教授,副主任医师,肿瘤学博士,硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心 
中国临床肿瘤青年委员会(CSCO Young) 常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会 委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会(CACA)肿瘤标志专业委员会 委员
广州市中青年肿瘤医师论坛 主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会 主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会 候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会 常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会 秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会 秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版 审稿人

在今年ASCO年会上,中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授联合福建省肿瘤医院、中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、西安交通大学第二附属医院 (西北医院)、西安交通大学附属第二医院、包头市肿瘤医院、东部战区总医院等国内多家单位,报道了一项亚洲人群非小细胞肺癌FGFR-TACC融合基因融合谱的研究,结果显示,在2743例非小细胞肺癌中,FGFR-TACC融合16例,占比0.58%,其中包括1例FGFR1-TACC1融合,3例FGFR2-TACC2融合,12例FGFR3-TACC3融合。患者中位年龄57岁,女性占比56.25%,其中2例患者伴有EGFR扩增。蔡修宇教授等认为,FGFR-TACC融合作为非小细胞肺癌的一个亚型,可能对FGFR抑制剂,如AZD4547等,具有潜在的临床获益可能,第二代测序能够提供靶向治疗有效的信息,对于非小细胞肺癌患者来说,可以通过多基因检测来实现肿瘤精准治疗从而在临床获益。

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成纤维样长因子受体(FGFR)是一类跨膜酪氨酸激酶受体(transmembrane receptor tyrosine kinase, RTK),其家族包括4个FGFR受体亚型,FGFR1-4,多达18个FGF生长因子配体。FGFR1-4在成人体内起着更重要的生理功能,包括组织、代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。FGFR 基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展,而靶向于FGFR 融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生。FGFR1融合基因比较少见,更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2融合基因主要集中在胆管癌。FGFR3 融合基因主要发生在神经胶质瘤,其次是膀胱癌。FGFR4融合基因则更少见。

2017年5月,Nature Medicine 杂志发表一篇重量级文章,纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法,开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究,他们对1万多名晚期癌症患者,接近300多种肿瘤,采用第二代测序进行基因检测,同时收集这些患者的临床、病理等方面的信息。da53eea6a846418d84b3ec672123dd92_th.jpg

研究的通讯作者、遗传学家Michael Berger博士

结果显示,检测到69例FGFR融合,其中FGFR1融合4例,结直肠癌2例占0.20%(2/978),融合伙伴为CLVS1-RAB11FIP1-;前列腺癌1例占0.16%(1/621),融合伙伴为ACPP-;非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563),融合伙伴为TACC1-

FGFR2融合34例,胆管癌25例占10.46%(25/239),融合伙伴BICC1-为7例,占28.00%(7/25)、KIAA1217-为2例占8.00%(2/25)、AHCYL1-,RASAL2-,TACC2-,FAM13C-,TFEC-,ROCK1-,NRBF2-,NRAP-,PHC1-,REEP3-,LAMC1-,RABGAP1L-,CTNNA3-,SHC2-,RAB7L1-NOL4-各1例,各占4.00%(1/25);胰腺癌3例占0.62%(3/483),融合伙伴分别为KIAA1217-,VCL-MYOF-;膀胱癌1例占0.25%(1/405),融合伙伴为MARVELD3-;乳腺癌1例占0.08%(1/1238),融合伙伴为BET1-;小肠肿瘤1例占3.03%(1/33),非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563),融合伙伴为KLRAQ1-;原发灶不明肿瘤2例,融合伙伴分别为KIF14-KCNH7-

FGFR3融合29例,胶质瘤13例占2.54%(13/512),融合伙伴TACC3-为12例占92.31%(12/13)、ST7L-为1例占7.69%(1/13);膀胱癌6例占1.48%(6/405),融合伙伴TACC3-为4例占66.67%(4/6)、JAKMIP1-为1例占16.67%(1/6)、TNIP2-为1例占16.67%(1/6);非小细胞肺癌5例占0.32%(5/1563),融合伙伴TACC3-为4例占80.00%(4/5),CXorf26 -为1例占20.00%(1/5);生殖细胞肿瘤1例占0.36%(1/236),融合伙伴为TACC3-;子宫内膜癌1例占0.48%(1/210),融合伙伴为TACC3-;头颈部肿瘤1例占0.60%(1/166),融合伙伴为TACC3-;前列腺癌1例占0.16%(1/621),融合伙伴为C4orf48-;乳腺癌1例占0.08%(1/1238),融合伙伴为WHSC1-

FGFR4融合2例,非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563),融合伙伴为SLIT3-;宫颈癌1例占2.17%(1/46),融合伙伴为ZNF346-

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图片来源于网络

2019年Qin等在Journal of Thoracic Oncology报道采用二代捕获测序技术在26054例非小细胞肺癌中FGFR融合阳性率为0.20%(52/26054),包括1例FGFR1融合,融合伙伴为BCL2-;10例FGFR2融合,融合伙伴为KIAA1598-(2例)、CIT-(2例)、LZTFL1-(1例)、ERC1-(1例)、POC1B-(1例)、SORBS1-(1例)、TP73-(1例)和TXLNA-(1例);39例FGFR3融合,融合伙伴为TACC3-(37例)、PHLDB3-(1例)和WHSC1-(1例);2例FGFR4融合,融合伙伴为NSD1-ANO3-

Wu等对数种实体肿瘤进行基因测序,首次发现肝内胆管细胞癌中存在FGFR2 融合基因。肝内胆管细胞癌患者中FGFR2 融合基因的检出率约为13.6%-45.0%,已发现的融合类型有FGFR2-BICC1,FGFR2-PPHLN1,FGFR2-MGEA5,FGFR2-TACC3,AHCYL1-FGFR2,FGFR2-KIAA1217,RASAL2-FGFR2,TACC2-FGFR2,FGFR2-FAM13C,TFEC-FGFR2,FGFR2-ROCK1,FGFR2-NRBF2,FGFR2-NRAP,FGFR2-PHC1,FGFR2-REEP3,LAMC1-FGFR2,RABGAP1L-FGFR2,FGFR2-CTNNA3,FGFR2-SHC2,RAB7L1-FGFR2,FGFR2-NOL4,FGFR2-CCDC6等。值得注意的是,FGFR2 融合基因均出现在肝内胆管细胞癌患者中,而在肝细胞肝癌及肝外胆管细胞癌中没有发现,这提示FGFR2 基因融合可能是肝内胆管细胞癌特征性的遗传学改变。

神经胶质瘤FGFR3融合方面,Linzey等在一例儿童丘脑或中央型少突胶质细胞瘤中发现新型的FGFR3-PHGDH,至此神经胶质瘤已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3,ST7L-FGFR3,FGFR3-CAMK2A等;膀胱癌FGFR3融合方面,Vandekerkhove等在循环肿瘤DNA揭示膀胱癌融合谱方面发现新型的FGFR3-ADD1,至此膀胱癌已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3、JAKMIP1-FGFR3、TNIP2-FGFR3、FGFR3-BAIAP2L1等。

MSKCC最新的有关FGFR的融合的数据给接下来的FGFR临床试验提供了很好的突破点。即胆管癌的FGFR2 融合、神经胶质瘤及膀胱癌的FGFR3融合等。以前的临床试验结果也显示,FGFR融合突变的应答效率是最高的。因此希望FGFR-TKI能够早日得到积极临床数据,获得美国FDA批准,给患者带来积极的获益。

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