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【中国好声音】Nature Medicine I 朱波教授课题组发现红系来源的新型免疫抑制细胞影响抗肿瘤免疫应答

10月09日
研究进展
作者:CSCO-IO
来源: IO治疗时讯

陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授课题组在国际顶尖医学杂志Nature Medicine 上在线发表了论文发现红系来源的新型免疫抑制细胞影响抗肿瘤免疫应答。

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近年来,以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗取得了重大突破,并且已经成为临床肿瘤治疗的重要手段之一。

然而,在实际的临床实践中,PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤的有效率仅在20-30%左右。究其原因,一方面,肿瘤细胞可以不断演变逃避免疫识别;另一方面,肿瘤患者体内可以产生多种具有免疫抑制作用的细胞,如髓系来源抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)和M2-TAMs等,抑制T细胞应答。除此之外,在肿瘤患者体内是否存在其它免疫抑制细胞呢?  

               
朱波
教授

主任医师
重庆新桥医院肿瘤科(国家临床重点专科)科主任
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
重庆市肿瘤专业委员会副主任委员
重庆市免疫学会副理事长
重庆市医师协会肿瘤专委会副主任委员
中国肺癌杂志常务编委

2018年10月8日,陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授课题组与陆军军医大学免疫研究所叶丽林教授、美国杜克大学李启靖教授以及中国医学科学院基础医学研究所余佳教授团队等合作,在国际顶尖医学杂志Nature Medicine 上在线发表了论文“Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells”。该研究在荷瘤小鼠脾脏、肝脏和外周血以及肿瘤患者的外周血中发现了一种新的红系前体细胞(erythroid progenitor cells , EPCs)来源的免疫抑制细胞(CD45+CD71+TER119+, CD45+EPCs),而这群CD45+EPCs通过产生活性氧(ROS)抑制CD8+T细胞介导的免疫应答,导致肿瘤患者抗病毒/细菌以及抗肿瘤免疫应答功能的下降。  

众所周知,与正常人相比,肿瘤患者尤其是晚期患者的抗感染能力显著下降。以往传统的观点认为,其原因系放化疗后骨髓造血功能抑制致中性粒细胞降低。

朱波教授课题组先采用LCMV和李斯特菌两种动物模型进行研究,发现荷瘤小鼠对细菌、病毒感染引起的CD8+T细胞特异性免疫应答功能下降,而CD8+T细胞不能有效清除病原体,这是导致小鼠感染并最终死亡的根本原因。随后在临床队列研究中,课题组发现肿瘤患者体内存在EBV复活,且与EBV特异性CD8+T细胞功能下降存在显著相关性。  

640-415.jpeg为揭示上述现象背后的机制,课题组随后系统性分析了荷瘤小鼠脾脏中免疫细胞的组成。除发现以往已被证明具有免疫抑制功能的MDSCs和Tregs升高外,同时发现EPCs在脾脏中大量蓄积;在荷瘤21-28天小鼠中,EPCs细胞占整个脾脏细胞组成的50%。此外,EPCs也大量存在荷瘤小鼠的骨髓和外周血中。

640-428.jpeg无独有偶。今年3月29日,中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛教授在Cell杂志也报道了这一现象:在正常的机体内,EPCs会最终分化成红细胞,来不断地替换机体内衰老、死亡的红细胞;当机体出现贫血等应激状况时,脾脏等器官出现髓外造血;肿瘤患者,尤其是合并贫血的患者,体内EPCs同样也会显著增多。

640-429.jpeg朱波教授团队最开始的设想也认为:这些增多的EPCs也是为了纠正肿瘤患者的贫血而出现代偿性升高。然而,有趣的是,朱波教授团队进一步的研究表明,在荷瘤小鼠体内,EPCs已经失去了正常分化的能力,并不能像在正常或者单纯性贫血的小鼠体内一样迅速分化成红细胞来纠正荷瘤小鼠的贫血,反而演变成了肿瘤的“帮凶”,具有了极强的免疫抑制能力;它们可以抑制机体的免疫应答,使得正常的免疫细胞不能有效地杀灭肿瘤细胞及清除入侵体内的病原体。

640-430.jpeg通过鉴定发现,在晚期肿瘤体内,CD45+EPCs主要抑制T细胞的免疫应答,其抑制T细胞应答的能力强于Tregs和MDSCs。   

640-431.jpeg 课题组进一步使用基因表达芯片分析发现,在贫血的荷瘤小鼠中,CD45+EPCs细胞会大量分泌ROS,其分泌水平显著高于正常小鼠及单纯性贫血小鼠;抑制其ROS的分泌,就能使该群CD45+EPCs细胞失去抑制机体T细胞免疫应答的能力。而且,肿瘤患者的该群细胞同样高分泌ROS。课题组人员分离了肿瘤患者外周血中的该群细胞后,发现如果阻断其ROS分泌,就能使该群细胞在体外丧失抑制人的外周血中T细胞免疫应答的能力。同时,如果清除小鼠体内的CD45+EPCs,就可以极大的恢复贫血的荷瘤小鼠体内T细胞清除肿瘤细胞及外来病原体的能力。 

640-432.jpeg 总之,这项研究首次发现CD45+EPCs通过分泌ROS抑制CD8+T细胞免疫应答导致肿瘤免疫耐受形成及系统性免疫功能下降。本研究为进一步认识肿瘤免疫抑制机制、提高肿瘤患者免疫治疗疗效提供了新思路。

朱波教授课题组现在正在进行更深入的研究,希望能够更好的在肿瘤患者体内“改造”这群细胞,不仅能够减少或消除它们对机体免疫应答功能的负性影响,恢复机体的正常免疫功能,而且使它们更好地做好 “本职工作”,使这群CD45+EPCs正常分化成成熟的红细胞,以纠正肿瘤患者的贫血。

参考文献

Zhao et al. Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells. Nature Medicine. 2018; 24:1536–1544.


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