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免疫治疗火力全开,引领肺癌二线治疗新标准

07月18日
会议报道
整理:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

2018年6月29日-30日,第三届肺癌精准治疗论坛暨中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会在上海成功召开。近日,肺癌领域的重磅消息,中国首个肿瘤免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武利尤单抗获批应用于临床。为此,6月29日下午百时施贵宝公司在本次肺癌精准论坛上特设“BMS肿瘤免疫治疗卫星会”,邀请到韩宝惠教授、任胜祥教授和钟华教授,多位学术大咖在会议上碰撞思想的火花,共同探讨肺癌免疫治疗的新风向和新标准。

开场致辞——韩宝惠教授

1.png本次卫星会有幸邀请到来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授主持。韩教授开场致辞中特别提到,中国首个肿瘤免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武利尤单抗获批上市的好消息,将为国内众多非小细胞肺癌患者带来获益。同时高度肯定百时施贵宝公司在肿瘤免疫治疗领域做出的贡献。

肿瘤免疫治疗MOA和应答特征——任胜祥教授

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会议首个讲题邀请到自同济大学附属上海市肺科医院的任胜祥教授,与我们分享了肿瘤免疫治疗的理论基础、作用机制(MOA)与应答特征。

肿瘤免疫治疗理论基础是什么?

肿瘤通过“肿瘤免疫编辑”这一过程逃避免疫调控,包括了免疫清除(免疫监视)、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段。免疫系统能够识别和清除新出现的“非己”成分,包括肿瘤细胞;在这过程中,但发生基因突变的肿瘤细胞能否形成肿瘤则取决于肿瘤细胞与免疫系统之间相互作用的结果。近年来研究发现,免疫逃逸在肿瘤的发生发展中发挥着关键作用。T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要免疫反应,初始T细胞必须活化才能发挥抗肿瘤效应。而T细胞的活化需要双信号:一个是来自于与MHC分子结合的抗原;一个是协同刺激信号,同时T细胞活化的幅度和质量取决于协同刺激信号和协同抑制信号之间的平衡。协同抑制信号也称为免疫检查点,可以控制正在进行的免疫反应在一定范围内,具有类似“踩刹车”的功能,防止免疫反应过强损伤机体健康组织。

而一些肿瘤可以通过操控这些免疫检查点或抑制性通路(例如CTLA-4和PD-1通路)来逃避免疫控制。科学家们针对肿瘤这一免疫逃逸机制,研发出肿瘤免疫治疗药物。例如阻断性受体抗CTLA-4单抗,通过解除T细胞活化抑制信号,恢复T细胞的活化和增殖。或者另一种阻断性受体抗PD-1/PD-L1单抗,可以通过促进活化T细胞的增殖,恢复肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞(CTL)杀伤功能,起到“松开刹车”的作用来增强T细胞刺激,这也正是免疫检查点抑制剂的主要作用机制。

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肿瘤免疫治疗的应答特征有哪些?

基于肿瘤免疫治疗独特的作用机制,利用自身免疫系统来攻击肿瘤,与化疗和靶向治疗相比,免疫治疗带来最大的优势是能够获得持久应答,长期生存获益。免疫反应是类似于级联反应,激发后随着免疫循环的存在,具有持续放大效应,抗肿瘤免疫循环不断重复,抗肿瘤免疫反应持续加强。另一方面由于随着免疫应答的扩大,一些细胞毒性T细胞分化为成熟记忆T细胞。即使在原始抗原刺激不存在时,这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。多项研究结果显示,随着随访时间延长,相较于化疗,PD-1/PD-L1应答患者中位缓解时间(DoR)延长,且仍有多数患者在持续缓解中。

除此之外,肿瘤免疫治疗还存在特殊应答模式:延迟反应和假性进展。延迟反应是指免疫治疗在治疗后可能不会立即诱导可测量到的肿瘤缩小,可能需要数周到数月才起效,实际临床观察发现延迟反应较少发生。假性进展指的是免疫治疗过程中肿瘤在影像学上表现为进展后缩小或出现新病灶,在NSCLC临床研究中发现<10%的患者发生假性进展(ASCO 2018,Education Book),因此假性进展应仔细地与真正的疾病进展进行鉴别,避免损失临床获益。 

未来已来:晚期NSCLC二线治疗新标准——钟华教授

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来自上海交通大学附属胸科医院的钟华教授与大家探讨晚期NSCLC二线治疗的新标准,并分享了纳武利尤单抗研究结果。 

中国NSCLC的治疗现状

在过去,NSCLC的研究进展主要局限于部分驱动基因阳性的靶向治疗,而无靶向治疗的非鳞癌及鳞癌仍以化疗为主,生存获益极为有限。鉴于中国NSCLC病理与腺癌分子分型有别于西方人群,中国有将近40%非鳞癌和所有鳞癌患者的生存亟待改善。所幸的是,NSCLC是具有强免疫原性,T细胞活化响应强,PD-L1阳性比例较高(PD-L1 ≥1%的比例达70%)。2012年,纳武利尤单抗在NSCLC上的抗肿瘤活性首次被证实,其疗效卓越,引领了免疫治疗的新时代。

NSCLC二线治疗变革:肿瘤免疫治疗不断刷新生存率

过去,二线化疗的疗效甚微,而近年来CA209-003、CheckMate-017、CheckMate-057、KEYNOTE-010和OAK等多项临床研究显示,PD-1/PD-L1抑制剂在二线治疗中能为患者带来长期生存。

CheckMate-017(鳞癌)和CheckMate-057(非鳞癌)的3年随访结果表明:纳武利尤单抗的3年生存率分别为16%和18%,明显高于多西他赛组,而且安全性与既往报道相似。2018年,AACR报道了首个以中国NSCLC人群为主的Ⅲ期研究CheckMate-078,研究结果显示纳武利尤单抗相比多西他赛能显著延长OS(12个月 vs 9.6个月)。CheckMate078的研究结果与CheckMate-017/057一致,证明纳武利尤单抗在东西方人群中的疗效无差异。同时,亚组分析显示,不论PD-L1的表达情况如何,所有亚组均能从纳武利尤单抗治疗中生存获益。另外,纳武利尤单抗治疗相比多西他赛,其客观缓解率(ORR)显著提高且疗效持久(16.6% vs 4.2%)。基于CheckMate-078的优秀研究数据,纳武利尤单抗成为国内首个获批的PD-1抑制剂,批准用于既往接受过化疗的EGFR阴性和ALK阴性的NSCLC治疗。

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PD-L1表达与疗效的关系

肿瘤免疫治疗中,获益人群的选择是至关重要的研究热点,特别是PD-L1表达与疗效的关系。综合多个研究结果发现,在鳞癌中,无论PD-L1表达与否,都能从纳武利尤单抗治疗中长期生存获益(CheckMate-017);在非鳞癌中,PD-L1表达越高,ORR与OS越高(CheckMate-057)。因此,目前PD-1/PD-L1抑制剂已成为CNNC指南推荐鳞癌和非鳞癌二线治疗的首选。

现场Q&A

专家们就“免疫治疗起效较慢,晚期患者能否及时获益”的议题展开讨论:对于肿瘤突变负荷较大的患者,为了避免免疫治疗起效慢而导致的疾病进展,可以考虑一线治疗就在化疗的基础上联合免疫治疗,可能会比单纯化疗或免疫治疗有更好的获益。另外,免疫治疗存在假性进展,很难鉴定是真正的疾病进展还是免疫细胞浸润,需要结合临床症状和检查指标综合判断。

同时,临床专家们非常关注药物可及性与成本效益问题,期待纳武利尤单抗能尽快上市,及时为患者带来获益。 

总结:

会上几位专家为我们分享了目前晚期非小细胞肺癌的治疗热点,共同探讨如何用好国内首个获批的PD-1抑制剂纳武利尤单抗,对纳武利尤单抗的二线治疗在中国人群中的临床应用充满了信心。随着PD-1/PD-L1抑制剂的更多研究进展,未来一线治疗乃至联合治疗将拓展临床应用范围,不断总结经验,使得免疫治疗在中国患者中取得更好的治疗效果,造福广大肿瘤患者。

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