您好,欢迎您

阎海教授领衔,IDH研究综述登国际权威学术期刊Cancer Cell

07月19日
综述
来源:泛生子基因

日前,一篇关于“IDH突变的生物学作用和治疗潜力”的综述文章发表于国际权威学术期刊Cancer Cell,该文章由美国杜克大学讲席教授、泛生子联合创始人兼首席科学家阎海教授主导,杜克大学普雷斯顿罗伯特·蒂施脑肿瘤中心联合完成。

46848iew_tmp.jpg

下面就让我们来详细解读这篇IDH“百科全书”。

本篇综述对IDH抑制剂在脑胶质瘤和急性髓细胞性白血病(AML)中的临床前及临床研究进行了详细总结,另外对携带IDH1/2突变肿瘤的其它潜在替代治疗方法和免疫治疗情况进行了描述。

文章通过大量的临床前及临床证据表明:针对IDH突变治疗策略的开发和验证是非常重要的,未来可为患者提供治疗获益。

1.以脑肿瘤为起点,阎海教授首开IDH研究之先河

IDH(异柠檬酸脱氢酶)是三羧酸循环中重要的代谢酶。IDH1/2发生突变后可产生一种新型酶,该酶可以将αKG转化为D2HG(D-2-羟基戊二酸)并在细胞内累积,在IDH突变的脑胶质瘤和急性髓细胞性白血病(AML)患者血清中都可以检测到D2HG浓度的升高。由于正常组织中D2HG含量极低,因此,D2HG可以作为非常好的临床检测的生物标志物。

IDH1IDH2两个基因的热点突变最早由阎海教授及其合作伙伴在成人胶质母细胞瘤(一种恶性脑肿瘤)患者中发现,该成果分别刊登于Science和NEJM,从此让IDH进入了癌症基因组学科学家们的视野。

在此后的研究报道中,IDH1/2基因突变的临床意义逐渐在包括急性髓细胞性白血病(AML)、肝内胆管癌、软骨肉瘤、甲状腺癌、前列腺癌、副神经节瘤以及黑色素瘤等在内的众多癌症中被发现。

基于此,IDH1/2被写入《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南,这是人类历史上第一次将分子分型作为脑肿瘤诊断的金标准

2013年,阎海教授发现TERT启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素,可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据。

2018年,阎海教授带领团队首次通过全基因组测序绘制了TERTpwt-IDHwt的基因谱,成果发表于《Nature》子刊。至此,基于阎海教授率领的团队及其合作伙伴发现的新的恶性胶质瘤关键启动基因,该恶性脑肿瘤的分子分型标准有望进一步更新

2. 试剂盒、新药纷纷来袭,围绕IDH的临床诊断和临床治疗迅猛突破

在大多数成人AML研究中,IDH1的突变频率约为5.5%-10.4%,而IDH2突变频率约为8.6%-17.7%。针对IDH突变的靶向治疗在AML中的潜在效果已在多项体外及体内的临床前研究中得到证实。

第一个在人体中进行的安全性和耐受性评估的1/2期临床试验结果显示,患者使用100mg/d的enasidenib(IDH2抑制剂),OS比率为38.5%;约20.2%的患者达到CR。2017年Blood上的一项针对复发难治性AML研究结果发现,使用enasidenib的患者中,总有效率为40.3%,19.3%(34位)的患者达到CR,OS为19.7个月。

基于这些喜人的研究成果,2017年8月,FDA批准了新基和Agios的IDH2抑制剂enasidenib (商品名Idhifa,曾用名AG-221),用于治疗IDH2变异、复发难治型AML,同时批准了雅培的RealTime IDH2检验试剂盒作为伴随诊断。

此外,IDH1的抑制剂在一些小鼠模型中取得了较好的临床前结果,目前已在开发针对IDH1突变的AML治疗的一些小分子药物,其中Agios制药公司开发的针对IDH1突变的口服靶向抑制剂Ivosidenib (AG-120)用于治疗IDH1基因突变的复发或难治性AML的新药上市申请目前正处于FDA优先审评中,审批时限(PDUFA Date)为2018年8月21日。

与此同时,基石药业和Agios制药公司已宣布达成独家合作与授权许可协议,来推进ivosidenib (AG-120)的单药或联合治疗在中国大陆、港澳及台湾地区的临床开发和商业化

泛生子自主研发的IDH1/TERT基因突变检测试剂盒已于2017年12月获CFDA批准,适用于临床检测胶质瘤患者肿瘤组织中的IDH1 R132H突变,为胶质瘤患者病理分型提供重要参考信息。

3. 发现一些困扰,IDH突变抑制剂能否“C位胜出”?

IDH基因是脑胶质瘤的重要驱动基因,尤其在WHO II/III级胶质瘤中突变频率较高,针对IDH突变抑制剂的研制和用于胶质瘤的治疗也在不断尝试中。

2.jpg

IDH1/2抑制剂在恶性胶质瘤中的临床试验情况

然而,多项研究结果发现,对于胶质瘤而言,IDH1/2抑制剂的有效性仍处于不稳定的状态,其原因目前尚不明晰:可能由于血脑屏障的阻隔,IDH突变诱导的表观遗传变化的可逆性在不同组织类型中有一定差异,以及IDH可能在胶质瘤的疾病进展中从驱动突变转变为伴随突变等因素,使得IDH1/2抑制剂难以在胶质瘤中发挥作用。

4. 打开一些脑洞,针对IDH1/2突变的“曲线营救”

除了针对IDH进行突变抑制剂的开发之外,一些研究结果发现,基于IDH突变形成的新酶活性,可以寻找治疗IDH突变患者的潜在治疗靶点。如研究发现,IDH突变产生的D2HG可能导致同源重组功能缺陷,进而对PARP抑制剂敏感。

此外,另一种治疗IDH突变肿瘤的潜在方法是,针对肿瘤进展过程中出现的三级驱动基因改变进行靶向治疗,如含有IDH R132H突变和MYCN扩增的MGG152细胞系,BET抑制剂JQ1(可以抑制n-Myc的表达和抑制依赖n-Myc的转录反应)可以抑制细胞的生长。

上述治疗方案都是未来针对IDH突变患者可以进行药物开发的方向。

5. 免疫治疗,IDH突变拥有话语权

免疫治疗是近两年来相当火热的讨论话题,不过针对脑胶质瘤的免疫治疗局势尚不明朗。多项研究发现,IDH1/2热点突变以及L-/D-2HG异构体可能对肿瘤微环境中的免疫系统起到重要影响。并且,IDH1/2突变和其突变产物D2HG可能使胶质瘤产生免疫抑制,而对IDH突变进行抑制可能使肿瘤对免疫治疗敏感。

另有报道发现,由IDH1/2突变产生的新抗原表位可能为相关肽疫苗的接种提供机会,疫苗的接种可以诱导抗肿瘤的免疫应答。在接受治疗的小鼠模型中,有25%的小鼠产生了明显疗效。因此,IDH1/2的突变可能通过改变免疫原性细胞因子和受体的表达而引起免疫抑制,当通过肽疫苗接种刺激后,IDH突变产生的特异性新抗原就可能介导抗肿瘤的免疫应答。

6. 另辟蹊径,替代治疗策略或能让肿瘤治疗柳暗花明

综上,大量的证据及早期临床数据表明,针对携带IDH1/2突变的AML患者使用IDH1/2抑制剂后,可使大部分患者的疾病获得部分或完全缓解。

但对于胶质瘤的治疗而言,IDH1/2抑制剂的有效性仍处于不稳定的状态,其原因目前尚不明晰,有待进一步探索。

但部分早期临床试验结果提示,IDH突变抑制剂AG-120(ivosidenib)在治疗过的非造影增强胶质瘤患者中耐受性良好,另外一些评估IDH突变抑制剂在胶质瘤患者中安全性的I/II期的临床实验亦在如火如荼的开展进行中。

随着临床研究的不断深入,对于临床前研究来说,针对IDH突变的胶质瘤,基于代谢负荷、化疗敏感性和/或端粒维持机制的一些替代治疗策略将是十分重要的。

关于《CELL》

《CELL》(《细胞》)是由美国爱思维尔(Elsevier)出版公司旗下的细胞出版社(Cell Press)发行的一份同行评审科学期刊,主要发表生命科学领域中的最新研究发现。该杂志与《自然》和《科学》并列,是全世界最权威的学术杂志之一。从20世纪末开始,细胞出版社在《CELL》之后陆续推出了一系列学术期刊,包括聚焦癌症领域的Cancer Cell。


相关阅读