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辉瑞IBRANCE中国成功获批,成为首个在中国上市的CDK4/6抑制剂

08月06日
行业信息
整理:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

2018年8月6日——辉瑞今日宣布,国家药品监督管理局(SDA)已正式批准首创CDK4/6抑制剂爱博新®(Ibrance)——哌柏西利(palbociclib),用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌,应与芳香化酶抑制剂(AI)联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

哌柏西利联合AI:HR+/HER2-绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌患者治疗新标准。

哌柏西利是全球上市的首个CDK4/6抑制剂,基于II期研究PALOMA-1的突破性疗效结果,2015年2月,美国FDA加速批准哌柏西利联合来曲唑用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗;同年2月,基于III期研究PALOMA-3的结果,FDA进一步批准哌柏西利联合氟维司群用于既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗。此次获得SDA批准,哌柏西利将成为首个在中国上市的CDK4/6抑制剂,哌柏西利联合AI将成为中国HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者治疗的新标准。

疗效显著:联合来曲唑一线治疗显著延长PFS超过2年

随机Ⅲ期研究PALOMA-2评估了哌柏西利与来曲唑联用作为ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗的疗效和安全性,入组患者随机2:1分配至哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组。PALOMA-2研究达到了主要终点,结果发表于新英格兰医学杂志,哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组患者的中位PFS分别为24.8个月和14.5个月(P<0.000001),相比于安慰剂组,哌柏西利组降低了42%的疾病进展或死亡风险。此外,哌柏西利+来曲唑组相比于安慰剂+来曲唑组显著改善患者的可测量病灶ORR(60.7% vs 49.1)。

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安全性可管理,患者耐受性较好

在PALOMA-2研究中,哌柏西利+来曲唑联合方案的总体耐受性较好,36%的患者因任何级别的不良事件(AE)而减量;与AE相关的永久停药患者比例两组分别为9.7% vs 5.9%(安慰剂+来曲唑)。哌柏西利的最常见(≥2%)的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和感染。

在亚洲人群中显示出相似的疗效和安全性

PALOMA-2研究中入组了部分亚洲女性患者,在亚洲患者中进行的亚组分析结果于2016年ESMO Asia大会报道。与全球患者的疗效数据一致,哌柏西利+ 来曲唑组对比安慰剂哌柏西利+来曲唑组,mPFS延长11.8个月,分别为25.7个月 vs. 13.9个月(P=0.007),疾病进展或死亡风险下降52%。来自PALOMA2和PALOMA3两项研究中的亚裔患者安全性分析数据显示,接受哌柏西利治疗的亚裔患者,3-4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率略高于非亚裔患者,因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者,但通过方案规定的剂量调整可控制总体安全性。

关于哌柏西利

哌柏西利是一个首创的口服靶向性CDK4/6抑制剂,能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),阻断细胞的继续分裂,起到肿瘤细胞杀灭作用。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征,CDK4/6在许多癌症中均过度活跃,导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转化。在ER+乳腺癌中,CDK4/6表现为过度活跃非常频繁,而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明,CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用,并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

哌柏西利重要研究介绍

• PALOMA-1研究

PALOMA-1为一项随机对照、开放的II期研究,入组165例绝经后ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者,要求患者在晚期疾病阶段未接受过系统性治疗。研究分为2个队列,队列1仅要求患者为ER+/HER2-;队列2要求患者的肿瘤携带CCND1扩增和/或p16缺失。两个队列的患者均1:1随机分为两组:接受来曲唑单药(连续给药2.5 mg /天)或联合哌柏西利125 mg/天,治疗3周后休息1周,直至疾病进展。分层因素包括疾病转移部位和无病生存期。主要终点为意向性人群(ITT人群)中研究者评估的PFS。在进行了计划外的中期分析后,队列2停止入组,并修改方案,合并分析队列1和队列2。2009年12月22日至2012年5月12日,研究随机分配了165例患者,其中84例接受哌柏西利+来曲唑,81例接受来曲唑单药治疗。两组分别中位随访29.6个月和27.9个月后,结果显示哌柏西利+来曲唑对比来曲唑单药显著延长PFS,mPFS分别为20.2 vs 10.2个月,HR 0.488(0.319-0.784),单侧P=0.0004。安全性对比显示,3-4级中性粒细胞减少在哌柏西利+来曲唑组明显高于来曲唑单药组(54% vs 1%)。此外,3-4级白细胞减少(19% vs 0%)和疲劳(4% vs 1%)的发生率哌柏西利组均增高。由于AE导致治疗终止的发生率在哌柏西利+来曲唑组为13%,来曲唑单药组为2%。联合治疗组最常见的严重不良事件是肺动脉栓塞(4%)和腹泻(2%)。这一II期研究证实,在来曲唑基础上联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌可以显著改善患者的PFS。

• PALOMA-2研究

PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期的研究,评估哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑治疗初治绝经后ER+/HER2-的局部晚期/晚期乳腺癌。研究纳入666例绝经后既往在晚期疾病阶段未接受系统性治疗的乳腺癌患者,2:1随机分配至哌柏西利(口服 125 mg/d;连续服药3周,停药1周)+来曲唑(2.5 mg/d 每日口服)或安慰剂+来曲唑,28天为一个周期,直至疾病进展,患者要求出组或死亡。分层因素包括病灶部位,(新)辅助结束后无病间期,既往激素治疗(有/无)。主要研究终点为研究者评估的PFS,关键次要终点为总生存(OS),客观缓解率(ORR),临床获益率(CBR=CR+PR+SD≥24周),患者报告结果和安全性。至2016年2月26日,共发生331例PFS事件。两组基线特征相似。哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑治疗,显著延长PFS,两组的mPFS分别为24.8 vs 14.5,HR 0.58 [0.46–0.72],P<0.000001)。此外,哌柏西利+来曲唑组显著改善ORR(42.1% vs 34.7%,P=0.031;可测量病灶者55.3% vs 44.4%,P=0.013)。最常见的3-4级AE及其发生率,哌柏西利 + 来曲唑组和安慰剂+来曲唑组分别为:中性粒细胞减少(66.4% vs 1.4%),白细胞减少(24.8% vs 0%),贫血(5.4% vs 1.8%)和乏力(1.8% vs 0.5%)。粒缺性发热在哌柏西利+来曲唑组的发生率为1.8%,而安慰剂+来曲唑组未见报道。因AE导致永久停药的患者比例两组分别为9.7% vs 5.9%。PALOMA-2研究在扩大的人群中证实了哌柏西利+来曲唑用于初治ER+/HER2-晚期乳腺癌的显著疗效。

• PALOMA-3研究

PALOMA-3研究是一项随机对照、双盲的III期的研究,评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER+/HER2-的晚期乳腺癌。研究纳入绝经前/围绝经期或绝经后患者,要求患者既往内分泌治疗进展(辅助治疗过程中或治疗结束12个月内进展或晚期乳腺癌治疗中进展),患者既往结束过<=1个针对晚期乳腺癌的化疗。2013年10月7日至2014年8月26日,共入组521例患者,2:1随机分配接受哌柏西利+氟维司群(n=347)或安慰剂+氟维司群(n=174)治疗。分层因素包括内脏转移状态,既往内分泌治疗的敏感性和绝经前/围绝经 vs 绝经后。主要研究终点为研究者评估的PFS。2015年4月,基于早期发现的显著疗效,独立评估委员会建议停止PALOMA-3研究。数据截止日期为2015年3月16日,中位随访8.9个月,共报道259个PFS事件。结果显示,哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群显著延长PFS,两组的mPFS分别为9.5 vs 4.6个月,HR 0.46(95%CI:0·36-0·59,P<0·0001)。两组3-4级的AE发生率分别为73%(251/3345)和22%(38/172)。最常见的3-4级AE及其发生率,两组分别为:中性粒细胞减少(65% vs 1%),贫血(3% vs 2%),白细胞减少(28% vs 1%);严重AE的发生率两组分别为13% vs 17%。探索性分析显示,血浆PI3KCA突变状态和HR表达水平均不影响治疗疗效。PALOMA-3研究证实,相比于氟维司群单药,哌柏西利+氟维司群显著延长患者的PFS,无论患者是否合并内分泌治疗耐药,HR表达水平和PI3KCA突变状态。哌柏西利+氟维司群应该推荐作为复发性HR+/HER2-内分泌治疗耐药患者的治疗新选择。

哌柏西利重要时间点

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