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【2018 AACR】免疫联合化疗:KEYNOTE-189研究达到OS和PFS两项主要研究终点(内附幻灯)

04月17日
编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

一线帕博利珠单抗+标准化疗显著改善转移性非鳞非小细胞肺癌患者整体人群的总生存

2018年4月14-18日在芝加哥召开的AACR会议上,III期临床研究KEYNOTE-189公布了最新研究结果。研究显示对于既往未接受过任何全身治疗的转移性非鳞NSCLC患者,帕博利珠单抗(pembrolizumab,Keytruda)联合化疗组的无进展生存期和总生存期较单用化疗组显著延长。

2.png这项研究结果已同步在新英格兰杂志(The New England Journal of Medicine)在线发表。

189.jpg纽约大学朗格医学中心的珀尔马特癌症中心Leena Gandhi助理教授说到“晚期NSCLC的生存时间仍然不理想,预后较差,目前细胞毒性药物化疗仍然是晚期NSCLC患者的标准治疗,但其只能延长数月的总生存期。”

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2017年5月,基于II期临床研究KEYNOTE-021的结果,美国FDA加速批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于既往未经治疗的无突变晚期NSCLC患者(非鳞癌)的一线治疗;但是由于缺乏III期临床研究的阳性结果,该治疗方案并未被广泛采用。Gandhi解释道:此外,(在该适应症获批时)II期临床研究结果并没有显示出生存的获益。

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KEYNOTE-189的研究结果正在改变临床实践。这个III期研究结果显示:无论PD-L1表达如何,所有组患者的总反应率(ORR),无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都显著提高;同时将死亡风险减半,这是对于无EGFR或ALK突变的晚期非鳞NSCLC患者前所未有的治疗效果。

KEYNOTE-189是一项随机、双盲的III期临床研究,旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。该研究入组了614例转移性的非鳞状NSCLC患者,且全部患者既往未接受过任何全身治疗,按2:1的比例被随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂或卡铂治疗(受试组),或接受安慰剂+培美曲塞+顺铂或卡铂治疗(对照组)。在分层因素中也考虑了肿瘤的PD-L1表达(TPS<1% vs TPS≥1%)。

截至2017年11月8日,中位随访时间达到10.5个月时,帕博利珠单抗受试组患者尚未达到中位OS,安慰剂组为11.3个月。与对照组相比,受试组患者死亡风险降低51%(HR=0.49),其中PD-L1>50%高表达组患者死亡率降低58%(HR=0.42)。

中位无进展生存期PFS分别为帕博利珠单抗受试组8.8个月和对照组4.9个月。

对照组患者一线治疗进展后可以交叉进入到受试组接受随后帕博利珠单抗治疗。Gandhi认为尽管存在将近50%的交叉率,却仍能观察到明显的生存获益。该研究提示尽早使用帕博利珠联合治疗优于后期使用。

在帕博利珠受试组,除急性肾损伤发生率增加(受试组5.2%,对照组0.5%)外,未观察到其他毒性增加。受试组中有13.8%的患者因毒副反应而中断治疗,对照组约有7.9%。同时,受试组发生免疫相关不良事件的比例为22.7%,对照组为11.9%。

该研究的不足在于未进一步评估高表达PD-L1患者使用单药帕博利珠单抗和帕博利珠单抗联合化疗的疗效对比。Gandhi说到“虽然该研究的对照组并不与既往研究类似,但它仍是一项严格的随机研究,且这两组之间确实存在明显的差异。“考虑到之前已经获批的PD-L1>50%的帕博利珠单抗单药应用的KN024的研究结果,以及即将在ASCO上公布的PD-L1>1%的KN042的研究结果,KN189的研究结果为那些PD-L1表达状态不明或者PD-L1<1%的患者提供了一个重要的选择。

keynote189研究摘要

背景

KEYNOTE-021研究中cohort G的结果显示化疗和免疫的联合治疗比单独使用帕博利珠单抗(pembrolizumab)或化疗更有利。相比于培美曲塞+卡铂方案,帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂显着改善晚期非鳞NSCLC患者的客观缓解率ORR和无进展生存率PFS。KEYNOTE-189研究对比帕博利珠单抗+培美曲塞-铂类方案与安慰剂+培美曲塞-铂类作为转移性非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗的结果。

方法

入组标准为先前未经治疗的IV期非鳞状NSCLC,无EGFR或ALK改变、ECOG评分0-1。将患者按2:1比例随机分配至帕博利珠单抗200 mg或安慰剂组,两组同时联合培美曲塞500 mg / m2 +卡铂或顺铂75 mg / m2,随后两组接受帕博利珠单抗或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。随机分层因素为PD-L1肿瘤比例评分(TPS;<1%vs≥1%),铂类药物和吸烟状态。中央盲法评审委员会基于RECIST v1.1标准评估治疗响应。安慰剂组中发生进展PD的患者可以交叉到帕博利珠单抗单药治疗进行。主要终点是ITT人群的OS和PFS。第一次中期分析中预先设定的优效P值为单侧P =0.00128(OS)和P=0.00559(PFS)。

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结果

共计有616例患者进行随机:帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类(“帕博利珠单抗组”)410例;安慰剂+培美曲塞+铂(“安慰剂组”)206例。帕博利珠单抗组中76.5%的治疗患者和安慰剂组中66.8%的患者接受了≥5个周期培美曲塞的治疗。88.1%的患者具有烟者史,72.2%患者使用卡铂,63.0%的患者TPS≥1%。截至2017年11月8日,中位随访时间达到10.5个月时(range:0.2-20.4),帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有33.8%和17.8%仍在进行治疗。安慰剂组中,有67名患者在研究期间使用了帕博利珠单抗,18名患者在研究之外接受了抗PD-1/PD-L1治疗(交叉比例ITT集中为41.3%,排除仍在接受治疗的患者后比例为50.0%)。与安慰剂组相比,帕博利珠单抗组OS和PFS得到显著改善(HR 0.49; 95%CI 0.38-0.64; P <.00001)和PFS(HR 0.52; 95%CI 0.43-0.64; P <.00001)。帕博利珠单抗组患者尚未达到中位OS,安慰剂组为11.3个月。中位PFS分别为8.8个月vs 4.9个月。

2.png4.png在后续发生治疗转化的亚组人群中,帕博利珠单抗仍显示显著获益,包括所有PD-L1 TPS亚组(<1%的亚组HR=0.59,95%CI:0.38-0.92,1-49%亚组HR=0.55,95%CI:0.34-0.90;≥50%亚组HR=0.42,95%CI:0.26-0.68)。

3.png帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为47.6%和18.9%(P <0.00001)。帕博利珠单抗组67.2%的患者发生3级以上AE,安慰剂组65.8%的患者发生3级以上AE。两组AE导致的任何治疗终止分别为27.7%(帕博利珠单抗组)比14.9%(安慰剂组)、所有治疗终止分别为13.8%(帕博利珠单抗组)和7.9%(安慰剂组)、导致的死亡分别为6.7%(帕博利珠单抗组)比5.9%(安慰剂组)。

结论

帕博利珠单抗组与安慰剂组相比,具有更好的OS,PFS和ORR,并且在未接受EGFR或ALK突变的未经治疗的转移性非鳞状NSCLC的患者中具有可控的安全性。以上数据表明,一线帕博利珠单抗+培美曲塞和铂类可能成为非鳞状NSCLC患者一线的新治疗标准。

【2018 AACR】免疫联合抗血管:IMpower-150研究的关键亚组疗效分析

http://www.liangyihui.net/doc/42097

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