您好,欢迎您

【2018 AACR】CT043:新靶点RET抑制剂BLU-667在晚期RET改变的实体瘤的I期研究中完成概念验证

04月16日
会议报道
编译:Jenny
来源:肿瘤资讯

美国癌症研究协会(AACR)成立于1907年,是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织。2018年AACR年会即将于4月14至18日在芝加哥举办,今年的主题为“Driving Innovative Cancer Science to Patient Care”。在本次AACR年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究,肿瘤资讯带您先睹为快。

2.png

背景

通过点突变或基因组重排激活的受体酪氨酸激酶RET是多种癌症(包括甲状腺髓样癌MTC和非小细胞肺癌NSCLC)的真正致癌基因。然而尚无针对RET有效和高度选择性靶向的批准疗法。我们在晚期实体瘤中启动了一项1期临床研究(NCT03037385),以确定靶向致癌性RET融合、点突变的高效选择性口服抑制剂BLU-667的MTD、安全性、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性及耐药突变。

方法

采用贝叶斯最佳间隔设计,不可切除的晚期实体肿瘤成年患者进行4周周期每天一次接受BLU-667治疗,且允许安全剂量水平额外入组患者。评估不良事件(AE),PK,生物标志物和放射学抗肿瘤活性。

结果

截止至2018年2月13日,43名患者采用BLU-667剂量为30-400mg/天治疗(15名RET-融合NSCLC [7名KIF5B,4名CCDC6,5名其他];26名RET-突变型MTC [15名M918T,7名其他];2名非RET患者)。之前接受抗肿瘤治疗线数的中位数为1(范围0-8)。BLU-667在剂量≥60 mg时在多种RET基因型中表现出广泛的抗肿瘤活性,其中83%(25/30)RET改变患者的影像学肿瘤缩小(-2%至-70%)显示出至少1次基线后评估应答。采用RECIST 1.1评估的最佳总体缓解率为37%(11例/30例患者; 95%CI=20%-56%),其中11例NSCLC患者中有5例PR(4例确诊),19例MTC患者中5例PR(3例确诊)和1例CR。血液(降钙素;RET ct-DNA)和肿瘤(RET pathway mRNAs)生物标志物的快速下降与抗肿瘤活性相关。基于肿瘤异种移植物模型的PK在预期治疗范围内显示出BLU-667快速吸收(Tmax2-4h),长半衰期(>12小时)和暴露(AUC和Cmax)。 MTD尚未达到,剂量爬坡尚在进行中。大多数AE为CTCAE 1级,包括便秘(23%),ALT升高(16%),AST升高(16%),腹泻(14%),疲劳,肌酐增加,WBC降低和高血压(各12%)。观察到3种剂量限制性毒性DLT(1例3级ALT增加,1例3级肿瘤溶解综合征和1例3级高血压)。没有4级或5级BLU-667相关的不良事件。10例患者停止治疗(6例PD,2例AE[1例与药物有关],1例死亡[与药物无关],1例其他),33例仍在治疗中21-11个周期。

结论

BLU-667是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂,耐受性良好,并且在RET改变的实体瘤(包括多重激酶抑制剂治疗失败的患者)中表现出有前景的临床活性。这些令人鼓舞的I期临床试验数据验证了RET的选择性靶向活性,未来需要RET改变的实体瘤中对BLU-667扩大开展临床试验。

责任编辑:肿瘤资讯-贾老师

相关阅读