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你应该知道的林奇综合征和家族性结直肠癌!

593人阅读  03月13日
其他肿瘤
编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯

国内对遗传性肿瘤的重视程度尚不足,美国Boland 教授在CA Cancer J Clin杂志发文论述了基因检测手段的进展促进了对家族性结直肠癌发病机制的理解,这些进展又进一步促进了林奇综合征和其它家族性结直肠癌的诊断、预防和治疗进展。

上世纪已发现结直肠癌(CRC)家族聚集表现,近20余年才明确家族腺瘤息肉病(FAP)和非腺瘤肠息肉病综合征(P-J综合征、青年性多发息肉病等)均增加CRC风险,并鉴定了5q22-23 APC基因在FAP和部分散发CRCs中缺失,但上述发现解释不了家族性非息肉病CRC,DNA错配修复(MMR)系统的基因突变解释了部分原因,并定义了遗传性疾病林奇综合征,自此揭开了对家族性CRC理解的新篇章(表1)。

表1林奇综合征及其进展总结

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家族性CRC的胚系改变基础

约15%-20%的CRC患者至少有一名一级亲属患有CRC,称为“家族性CRC”,但其中只有<5%家族具有CRC易感基因胚系突变,提示可能存在尚未明确的CRC易感基因以及多基因、环境和行为因素的共同作用。

林奇综合征是最常见家族性CRC,由5个DNA MMR基因MSH2、EpCAM、MLH1、MSH6和PMS2胚系改变所致,肿瘤几乎普遍存在微卫星不稳定性(MSI),但其它因素亦可导致MSI,如MMR基因双等位体突变、MLH1甲基化。遗传性双等位MMR缺陷可致寡息肉病和儿童双等位MMR缺陷(BMMRD或CMMR-D综合征)。最近在MutYH相关息肉病(MAP)基础上发现NTHL1和MSH3常染色体隐性突变引起的FAP,常染色体显性寡息肉病综合征与POLE和POLD1胚系突变相关,RNF43胚系突变可能与锯齿状息肉病综合征有关。

林奇综合征的流行病学

60%-80%的林奇综合征由MLH1和MSH2胚系突变所致,少部分为MSH6和PMS2胚系突变所致,EPCAM胚系突变罕见。普通人群携带致病MLH1胚系突变比例0.051%,MSH2为0.035%,MSH6为0.132%,PMS2为0.140%,然而诊断林奇综合征患者中MSH6和PMS2突变并不常见,可能与二者致癌风险较低有关。

虽然各种族均罹患林奇综合征很常见,但基础突变大不相同,冰岛多为3种基础突变MSH6 p.L585P、PMS2 p.M1?和PMS2 p.P246Cfs*3,法裔加拿大多为MSH6 p.Q4*,犹太祖先多为MSH2 c.1906G>C或p.A636P和MSH6 c.3959_3962delCAAG或c.3984_3987dupGTCA。

BMMRD是一种少见灾难性疾病,儿童时期发作脑肿瘤、肠道腺瘤和腺癌、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌(EC)和咖啡牛奶色素斑,患者肿瘤和正常组织的MMR免疫组化(IHC)不正常,但缺少MSI表现。现有报道结果表明大部分为MSH6或PMS2双等位胚系突变所致,而且BMMRD患者家族中缺少林奇综合征相关癌症患者,可能与低外显MSH6和PMS2胚系突变相对过表现有关。

DNA胚系和体突变检测现状

二代测序(NGS)的商业化改变了家族性CRC综合征的特异性遗传学检测,发现许多个体虽携带致病性胚系易感突变,但并不满足传统标准(阿姆斯特丹标准或百塞斯达指南),临床表现不典型(CRC携带BRCA胚系突变,乳腺癌携带MMR胚系突变),有些个体甚至同时携带致病性林奇和非林奇基因。

数据表明CRC患者携带多种胚系突变,许多并无显著遗传风险,因此有人质疑是否所有CRC或小于50岁癌症患者都应接受基因检查。许多胚系突变的外显性和正确处理手段并不清楚,如单等位MutYH突变增虽加CRC风险1.5-2倍,却不增加息肉病,NCCN指南推荐此类患者即便无家族史也应早期开始更频繁的结肠镜检,不过不清楚是否可转化为结果改善。

基因检测发现许多CRC患者携带以往认为与CRC无关的高外显性突变,有人认为这可能是人群流行背景下的结果,也有人认为是基因多效性所致,但目前尚无证据显示BRCA与家族性CRC有关联。

基因检测数据证实了MMR蛋白和/MSI筛查林奇综合征高度有效,实践中可继续在≤70岁CRC和EC采用上述方法检测,甚至少见林奇综合征相关肿瘤也应筛查,不过皮脂腺肿瘤MMR IHC结果解读应慎重,较多为散发MSI-H/MMR缺陷所致。直肠癌术前放疗可能会影响MMR IHC的准确性,主要是人工伪象造成MSH6缺失,此时优先MSI检测。体突变负荷是MSI/dMMR的替代指标。

虽然一些患者具有MSI/dMMR改变,但缺少致病性胚系MMR突变和MLH1启动子过甲基化,NGS数据证实大部分病例为双等位MMR基因体失活所致,并非林奇综合征。怀疑林奇综合征但尚未罹患癌症个体,可采用PREMM5模型预测,NCCN推荐≥5%时可能具有林奇综合征,不过若采用2.5%作为界值敏感性会更高,PREMM5模型预测是很有前景的评估林奇综合征风险的工具。

林奇综合征时最佳结肠随诊策略

几个指南均推荐林奇综合征应每1-2年进行一次结肠镜检,对无林奇综合征但具有CRC风险患者推荐每5年一次镜检,这是因为林奇综合征状态下良性腺瘤向癌症转化速度更快,但此观点缺少直接证据,需要更多研究明确林奇综合征状态下镜检间期CRC的问题。

林奇综合征的化学预防

地标式CAPP2研究证实600mg/d阿斯匹林治疗至少2年能明显降低林奇综合征的CRC率及所有相关癌症,且不增加副作用,CAPP3研究正在评估不同剂量阿斯匹林的作用。CAPP2研究亚组分析显示BMI≥30 kg/m2是安慰剂组的CRC风险因素,不是阿斯匹林治疗组的风险因素,说明阿斯匹林对肥胖林奇综合征患者的化学预防作用最突出。而且研究还发现阿斯匹林并不减低腺瘤发生,其降低癌症风险作用要在10年后才可显现,与普通人群阿斯匹林的化学预防作用相似。另有研究显示布洛芬、钙剂、多种维生素和孕激素也对林奇综合征相关CRC和子宫内膜癌可能有化学预防作用,但需要进一步明确。

dMMR CRCs治疗与精准医疗

早期林奇综合征相关CRCs的主要治疗手段是手术治疗,包括经腹全结肠切除和节段切除,随后每年或每半年结肠镜检一次,年轻患者和表型严重者宜行扩大手术,因为异时CRCs随时间延长发生率明显增加,但尚无充分证据表明扩大手术的生存获益,而且增加慢性腹泻和便失禁风险。次全切和全切除是目前优选推荐,手术程度的确定应参考患者其它癌症风险、手术本身风险以及患者意愿。

早期林奇综合征相关CRCs的其它治疗与分期相关,早期MSI/dMMR CRCs预后优于pMMR CRCs,含5-FU辅助治疗无生存获益,指南推荐II期MSI结肠癌不行辅助化疗。III期结肠癌的辅助化疗主要为氟脲嘧啶/奥沙利铂的双药治疗,但MSI CRCs的获益证据复杂,因为只有一小部分dMMR肿瘤由林奇综合征引起。MOSAIC研究显示dMMR肿瘤采用5-FU与奥沙利铂联合化疗时倾向于改善中位生存,另有法国回顾性研究认为可改善无病生存,因此目前FOLFOX或CAPOX是III期CRCs的标准治疗,包括dMMR/MSI肿瘤,对不适合奥沙利铂治疗的患者,氟脲嘧啶类单药辅助化疗可能无获益。

小部分MSI CRCs会出现转移或复发,占所有IV CRCs的3%-5%,与MSS肿瘤相比,MSI肿瘤更易局部复发和腹膜转移,较少发生肺或肝转移。BRAF突变与预后差相关,但在林奇综合征时则不然,而且BRAF突变在MSI肿瘤中更多见。转移性MSI CRC与转移性MSS的预后相似或略差。

虽然化疗仍是进展期CRC的主要治疗手段,但免疫治疗进展迅速,二种PD-1抗体派姆单抗和纳武单抗已获FDA批准治疗化疗失败进展期MSI CRC,不论是林奇综合征、MLH1过甲基化还是双等位MMR体突变所致均可,MSI CRC具有更高突变负荷。POLE胚系或体突变肿瘤不同于MSI肿瘤,具有超高突变表型,可能也会获益于免疫检查点治疗。

虽然PD-1靶向治疗获益明确,但仍缺少可靠的获益预测因素,突变负荷似乎是所有癌症免疫治疗是否有效的预测因素,但确切的界值仍不清楚。很多MSI肿瘤患者不能获益于免疫检查点治疗或受益后疾病进展,抗原递呈的下游突变可能是耐药的主要原因,而且林奇综合征和散发MSI CRCs的耐药机制可能有区别。临床现采用CTLA-4阻滞与PD-1阻滞联合治疗可改善单药PD-1阻滞的疗效,但需要进一步研究。

MSI肿瘤会产生很多新抗原,个体化的针对新抗原治疗也很有前景,如疫苗或工程化T细胞;最近有报道MSI CRCs有很高的BRCA2体突变,PD-L1阻滞与PARP抑制剂联合可增加获益;此外临床前研究显示PD-L1抑制能增加CDK4/CDK6的作用。

结语

家族性CRC的认识已由既往息肉病综合征和非息肉病家族性CRC进展为显性和隐性遗传性息肉病综合征和林奇综合征,息肉病综合征发生癌变时采用内镜或手术治疗,其生物学和临床与散发CRCs相似,而林奇综合征癌变进展相对迅速,免疫反应强烈,对免疫治疗有效。随着基因检测技术的发展,发现许多基因与家族性CRC肿瘤有关。未来研究要进一步明确过突变肿瘤如何逃避免疫监视、发展非侵袭性方法对林奇综合征随诊、明确低外显性家族性CRC基因的发病年龄和发生肿瘤的类型。

评论:遗传性癌症综合征约占所有癌症的5%-10%,目前至少已鉴定50余种遗传性癌症易感综合征,而且这个数字正在不断扩大刷新中。然而国内对遗传性癌症综合征重视程度远远不足,致使部分患者错失预防与治疗良机。本文主要涉及家族性结直肠癌综合征,抛砖引玉,共同学习。

参考文献

https://www.ncbi.nlm.nihgov/pubmed/2948523

责任编辑:肿瘤资讯-贾老师

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