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魏辉教授:急性髓系白血病的新分型解读和免疫治疗应用

01月11日
专家访谈
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

距2017ASH会议结束已1个月,然而血液科医师的学习热情依然高涨,为更好地向大家传递血液系统疾病诊疗的最新进展,辉瑞携手中华医学会血液分会白血病淋巴瘤学组,邀请血液学领域的顶尖教授共同打造“ASH最新进展”系列主题会议。第一站于1月7日在北京启幕,会议期间【肿瘤资讯】邀请中国医学科学院血液学研究所魏辉教授为血液同行介绍2016 WHO急性髓系白血病分型更新的宏观认识以及靶向治疗在急性髓系白血病中的应用前景。

               
魏辉主任医师 博士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心,主任医师,博士生导师
中华医学会血液学分会青年委员副主委,《中华血液学杂志》通讯编委
2000年毕业于中国医科大学,获得硕士学位
2006年毕业于中国协和医科大学,获得博士学位
2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作
主要从事白血病的基础和临床研究

2016 WHO急性髓系白血病新分型:遗传学改变的诊断地位更显著

魏辉教授:2016年WHO对造血系统肿瘤分类进行了更新,个人认为此次分型的更新反映了近年学界对造血系统肿瘤的新认识。2016年AML新分型主要从发病机制上对肿瘤重新分类,重点体现在以二代测序为代表的生物学标志的研究取得巨大进展后,使人们对AML的诊断、预后,特别是对急性髓系白血病突变谱有了更为清晰完整的宏观认识,不但确立了以往常见的20余种AML突变,而且还确立了多个非常低频的突变。结合以上这些发现,WHO在2016年对急性髓系白血病分型做了更新,把更多分子改变应用在分型上,譬如将NPM1和CEBPA双突变分型定义为正式分型,而且诊断依据的次序也有变化。以往分型时,分子改变依据列在形态学改变多系病态造血之后,此次更新将形态学改变多系病态造血列在了分子改变依据之后,即分子改变和形态学改变同时存在时,未更新前诊断为髓系白血病伴多系病态造血,新一版则诊断急性髓系白血病伴NPM1或CEBPA双突变,凸显出新的诊断分型里遗传学改变的地位高于形态学诊断。

新分型还提出了两个建议分类,同样也是基于分子改变,分别是RUNX1突变和BCR-ABL突变。RUNX1突变预后不良,在髓系白血病中比较常见,这种分型不断敦促我们加深对这类白血病的认识,以提出更有针对性的治疗措施。BCR-ABL突变已有靶向治疗药物,包括伊马替尼、达沙替尼以及新一代TKI药物,将其单独确立可使更多临床医师关注这类白血病,对其进行更有针对性的治疗。

新分型中形态学诊断也有很大变化,既往的红白血病M6a被去除,只余下纯红系白血病。以往的M6a被归入到有特殊遗传学突变白血病或M2a、M5分型。以上是从宏观水平对2016WHO急性髓系白血病分型更新的认识。

Bcl-2抑制剂在急性髓系白血病中的应用

魏辉教授: 2017年是急性髓系白血病治疗进步最显著的一年,FDA连续批准4个急性髓系白血病治疗的药物,其中3个是靶向药物。Bcl-2抑制剂也可称作靶向药物,但它是泛靶点靶向药物,而FLT3抑制剂或IDH2抑制剂则是针对单基因改变的靶向药物。正因为Bcl-2是泛靶点靶向药物,所以它几乎对各种类型的白血病都有疗效。

最重要的一点是Bcl-2抑制剂杀伤白血病细胞并不依赖P53。既往很多药物,包括现有的靶向药物都在一定程度上依赖P53功能,当P53功能出现问题时,一些药物对很多肿瘤包括白血病的治疗效果就比较差,而Bcl-2抑制剂并不依赖P53,所以它对P53突变患者的治疗非常有意义。

Bcl-2抑制剂的研发过程颇为周折。初期临床研究时单药疗效并不理想,于是与阿扎胞苷等药物联合使用,疗效出现非常显著的提升,尤其是在老年白血病的治疗上取得了非常高的缓解率,未来该药如果上市,很可能会改变老年急性髓系白血病的治疗现状,进而可能会被推为成年白血病的一线治疗药物,有可能改变目前急性髓系白血病的一线治疗或治疗顺序。

免疫治疗在急性髓系白血病中的应用前景

魏辉教授:肿瘤领域新的治疗方向包括两方面内容:一是小分子靶向治疗,针对特定的信号通路治疗,有更强的靶向性和选择性,但容易产生耐药;二是免疫治疗,其治疗机制包括抗体免疫和细胞免疫,是非常复杂的自然杀伤机制,因此免疫治疗较难发生耐药。

淋巴系统疾病的免疫治疗进展最快,譬如最初美罗华在淋巴瘤的应用,到急性淋巴细胞白血病的CAR-T治疗,再到双克隆抗体的应用,都取得很好的结果。

髓系白血病的免疫治疗相对比较落后,不过近几年还是取得了一些进展。在中国医学科学院血液学研究所王建祥教授领导下,已开始尝试采用CAR-T细胞治疗急性髓系白血病的研究,国际上也在进行相关治疗的尝试。CAR-T细胞治疗急性髓系白血病时,所针对的抗原常常与造血细胞有交叉,因此应特别关注骨髓抑制的问题,这也是髓系抗原选择比较困难的原因。

初步研究显示:目前针对CD123抗原的CAR-T细胞,虽然其毒性超过CD19 CAR-T细胞,但仍可耐受,未来需要更多研究来筛选合适的抗原及相对应的使用方案,但CAR-T细胞治疗急性髓系白血病的前景十分看好。

今年ASH会议上报道的CD123双功能抗体显示出非常有前景的治疗结果。抗体应用后可以产生免疫治疗作用。在抗体停止使用后,抗体会逐渐被清除,抗体相关的副作用也就会逐渐消失。双功能抗体在急性淋巴细胞白血病的治疗中已取得很好疗效,如CD3/CD19双抗,部分地区已将其纳入急性淋巴细胞白血病的治疗选择,从整体上改变了传统治疗策略。未来CD123双抗如果能够上市,也极有可能改变目前急性髓系白血病的整体治疗策略。从目前显示的结果来看,CD123抗体的疗效很好,单药治疗复发难治患者的疗效为40%,因为CD123几乎在各种类型的急性髓系白血病中都有表达的可能,所以该药可以覆盖多种急性髓系白血病类型,非常值得期待。

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