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基因异常与肿瘤免疫治疗疗效

350人阅读  01月11日
其他肿瘤
编辑:董爽 
来源:IO治疗时讯

近年来,肿瘤免疫治疗突飞猛进。2013年Science杂志将免疫治疗列为十大科学突破之首。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗抗肿瘤谱广,可单药使用或联合化疗,然而ICIs有效率有限,对淋巴瘤有效率可达60-70%,但对其它获批实体瘤有效率仅为20-30%,即使PD-L1高表达的非小细胞肺癌(NSCLC),有效率(ORR)也仅有50%。因此,免疫治疗2.0时代的重点是明确最大获益人群,充分体现了精准医疗的含义。

可预测ICIs疗效的标志物

目前临床获批的预测ICIs疗效的标志物有两个。第一个是PD-L1。Pembrolizumab获批用于NSCLC的一线治疗和二线治疗,其中一线治疗要求至少有50%肿瘤细胞表达PD-L1,二线要求至少有1%的肿瘤细胞表达PD-L1。但PD-L1表达的波动性较大,作为统一的预测标志物存在挑战。

微信图片_20180111100611.jpg第二个是MSI和MMR。Pembrolizumab获批用于不可切除或转移的微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺失(dMMR)的成人和儿童实体肿瘤。他们先前治疗后进展并且没有令人满意的替代治疗选择,或者在用氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌(mCRC)。Nivolumab获批用于治疗MSI-H或dMMR的mCRC患者(在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后)。

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另外,驱动基因突变阳性的NSCLC被认为是ICIs治疗的非靶标人群;多数回顾性的研究证实这部分病人ORR低于10%。这些患者使用ICIs不仅未带来生存获益,而且因联合使用毒性也明显增强。

其实,影响或预测ICIs疗效的因素很多。根据来源不同它们可分为4大类:

肿瘤微环境(TME),比如PD-L1的表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、突变负荷(TMB)、Treg细胞、某些癌或抑癌基因。

内分泌和代谢因素,比如激素水平紊乱、糖尿病;

环境因素,比如饮食、肠道微生物菌群,有研究发现双歧杆菌导致TME内TILs富集增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果,而CTLA-4抑制剂疗效与脆弱拟杆菌有更多联系;

其他因素,如年龄、吸烟史、慢性感染病史等特征。然而,这些因素有时候单个就足够能预测疗效,有时候需要多因素组合起来预测。在这些因素中,基因异常的预测作用相当重要。

基因异常及其类别

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基因的基本组成是DNA。DNA不断暴露于内源性和外源性损伤源,需要多个DNA修复通路的协调,才能在正常细胞条件下保持基因组完整性。

如果DNA损伤修复能力下降,不能准确和及时地修复DNA损伤,就导致了多种基因组畸变。这些畸变可能在当代个体身上表现出来,也可能遗传给下一代,引起多种疾病。

基因异常可能是一个碱基对的改变,比如点突变,也可能是一段基因的融合或易位,或是更大长度的基因改变,比如拷贝数或染色体的改变。基因异常可能是单个特定基因的改变,也可能是多个基因发生改变。

基因异常对免疫系统的影响是双向的。目前研究认为,点突变和体细胞DNA通过提高PD-1/PD-L1及Ⅰ型IFNγ反应激活免疫系统,而拷贝数的改变(染色体臂级和全染色体的获得或损失)则通过下调适应性免疫信号、细胞毒T细胞活性和细胞因子信号对免疫系统产生抑制作用。

基因修复缺陷与ICIs疗效

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早在2015年新英格兰杂志上就有一项Ⅱ期研究,探索Pembrolizumab在41例dMMR患者中的应用。研究发现,存在dMMR的mCRC患者对免疫治疗有更好的反应,ORR为62%,而不存在dMMR的患者ORR是0%,奠定了FDA批准Pembrolizumab治疗dMMR的mCRC的基础,之后多项研究同时开展。

2017年5月23日,FDA批准了Pembrolizumab用于不可切除或转移的MSI-H或dMMR的成人和儿童实体肿瘤患者。这是第一个不考虑肿瘤组织/部位,而是依照生物标志被FDA批准的抗肿瘤药物,具有里程碑式的意义。

此后,FDA再次加速批准Nivolumab用于治疗MSI-H或dMMR)的mCRC成人和儿童(≥12岁)患者(在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后)。而这两次加速获批,并非因为一项研究的阳性结果,而是基于多项非对照、多队列、多中心、单臂临床试验,再次证实了精准医疗模式下篮子试验的优势,并且充分显示了PD-1单抗在结直肠癌以外的MSI-H或dMMR肿瘤中的潜力,即使部分组织类型的肿瘤MSI-H或dMMR的发生率并不高。

除了MMR,其它参与修复的基因突变也对免疫治疗表现出一定的影响。比如,参与DNA修复的POLE基因突变,与免疫治疗反应呈正相关,特别是针对POLE基因突变的子宫内膜癌/肠癌/肺癌患者使用PD-1单抗后效果显著。据报道,一名POLE基因突变的子宫内膜癌患者,用药8周后,肿瘤明显缩小,而且疗效维持了至少14个月。

目前研究最热的是TMB。其实TMB多是与基因修复有关的。2017年AACR年会,CheckMate 026研究回顾性分析证实,在TMB高表达的病人中,采用Nivolumab进行治疗后,ORR和PFS均显著优于化疗,这一结果让Nivolumab成为NSCLC一线用药重燃希望。

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随后CheckMate 032 I/II期临床试验的探索性研究数据显示,Nivolumab单药以及Nivolumab联合Ipilimumab在治疗TMB-H的小细胞肺癌疗效更佳。在TMB较高的患者中,Nivolumab单药治疗的总缓解率为21%,Nivolumab联合Ipilimumab的缓解率是单药的两倍多,达到46%。这些研究提示,突变负荷不仅在肺癌中较高,它也可作为预测肺癌免疫治疗疗效的标志物。

当然,不管是MSI、dMMR还是POLE,本质上是引起多个基因的突变,从而导致整个基因突变负荷发生了改变。

特定基因突变与ICIs疗效

驱动基因突变

目前认为,具有明确驱动基因,并且有针对性药物的肿瘤对靶向治疗有效率高,但这类患者对免疫治疗反应不佳。

2016年发表的一项meta分析比较了PD-1/PD-L1抑制剂与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性,纳入3项临床试验,包括CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR试验。结果显示,EGFR敏感突变阳性人群在多西他赛组的疗效优于PD-1抑制剂,提示在EGFR突变患者的后线治疗中免疫治疗没有超越化疗。

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在Lancet发表的OAK研究结果中也得到了同样的结论。另外,回顾性研究也证实,携带EGFR突变或ALK融合的患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比野生型患者更差,客观缓解率分别为3.6%和23.3%。

今年ASCO年会有研究者报道,除EGFR突变和ALK基因融合外,c-MET外显子14剪切突变和ROS-1基因融合的人群中,TMB更低,这可能与免疫治疗疗效不佳有关。

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某些癌基因和抑癌基因突变

一些癌基因和抑癌基因通过突变或缺失等不同形式对免疫治疗也产生不同程度的影响。PTEN是一种抑癌基因,PTEN 缺失可能导致PD-1抑制剂有效率低。这个结论在一项接受Pembrolizumab或Nivolumab治疗的黑色素瘤队列研究中得到了证实。 

具体的机制是PTEN缺失会增加肿瘤免疫抑制因子的表达,导致肿瘤浸润T细胞减少,抑制自我吞噬,从而导致T细胞介导的细胞死亡。但另有研究报道,PTEN 突变(PTEN T131N)的患者PD-1抑制剂更有效。

多个异常基因组合

除了单基因,多个基因组合对免疫治疗的疗效也会产生影响。有研究者将KRAS突变非小细胞肺癌分为3个亚型:仅KRAS突变(K型);KRAS合并STK11/LKB1突变(KL型)KRAS合并TP53突变(KP型)。

这三种类型各占1/3,但疗效差别大,客观缓解率分别为23.2%、10.4%和39.3%。所以,如果患者同时存在KRA和TP53突变,很可能成为免疫治疗的优势人群。

某些特定基因的改变甚至会带来ICIs治疗后肿瘤超进展,即患者在接受免疫治疗后的两个月之内肿瘤增大超过50%,或者增速超过治疗前的2倍。

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MDM2/4是一种癌基因,与肿瘤转移有着密切关系。MDM2的扩增可能引起免疫治疗后肿瘤的迅速进展,这最初在恶性黑色素瘤患者中获得了证实。

近期一项回顾性研究分析了155名患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系,经过分析6名含有MDM2/4扩增的患者全部出现超进展。其中一例73岁的膀胱癌患者,先后接受过化疗和靶向治疗,病情进展后接受Atezolizumab治疗,用药1.9个月之后,CT显示患者的肝转移病灶增大2.5倍。另外这项研究也发现EGFR突变的患者超进展比例较高。

基因突变与ICIs获得性耐药

以上所提到的基因异常与ICIs预测有关,实际上在ICIs治疗后基因也会发生改变。

今年11月份在Cell杂志上发表了一篇论文中,研究者使用基因测序的方法从分子层面分析免疫治疗患者的分子特征化,探索经Nivolumab治疗后肿瘤和微环境的变化。

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结果提示,经ICIs治疗的黑色素瘤患者基因突变会发生进化,治疗有效的患者基因突变的负荷会下降,新抗原突变减少,免疫细胞相关基因表达增多,包括PD-1信号通路、CD28共刺激因子家族、TCR下游通路、IFN-r、IL-2通路等富集,而稳定或无效的患者会产生新的突变。这些新突变及新抗原的出现可能作为获得性耐药的一种机制。

小    结

总之,ICIs治疗疗效预测和评估是十分复杂的。在起始治疗阶段,免疫治疗的疗效与基因异常有关,在免疫治疗开始后,免疫治疗的疗效也与基因的进化密切相关。目前,基因异常与免疫治疗疗效的关系可以归纳为以下几点,但更多的证据需要来自临床试验和转化性研究。

基因异常对免疫治疗的影响是双向的、动态的。基因改变对免疫治疗的疗效有本质影响,可出现于免疫治疗之前,也可以发生于免疫治疗之后。

基因改变可以是单个基因的突变,如驱动基因突变或POLE突变,也可以是多个基因的突变,其实质是基因组突变负荷背景下整体免疫状态的改变。

目前仅仅MSI或dMMR批准用于预测实体瘤ICIs疗效,但不同组织类型MSI或dMMR发生率差异较大,因此不推荐对所有组织类型检测MSI或MMR。

TMB是潜在的、有意义的预测ICIs疗效的标志物,但针对不同组织类型选择合适的阈值需要更多数据支持;统一TMB检测的标准和范围也十分重要。

MSI或dMMR、POLE和TMB在预测ICIs疗效上可以实现互补。

ICIs治疗后出现的基因异常有助于判断免疫治疗耐药和是否持续获益。

目前,识别基因组畸变的能力已经远远超出了充分利用这些信息的能力,如何从巨大的数据库中建立精准的模块化基因异常信息,值得进一步探索。

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