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【Lancet Oncology】HER2+/ER+乳腺癌的新辅助治疗:同时靶向HER2、ER以及RB1,疗效如何?

01月11日
Lancet Oncology
编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

HER2+/ER+乳腺癌属于Luminal型乳腺癌中特殊的一个亚型,单纯的内分泌治疗疗效欠佳,通常推荐采用内分泌治疗联合抗HER2治疗。近年来,分子生物学的研究提示,HER2和ER通路之间存在交互作用,可以通过进一步活化RB1促进肿瘤细胞生长。如果采用同时靶向HER2、ER和RB1的联合靶向治疗,是否可以进一步提高患者的疗效呢?近期发布在《Lancet Oncology》上的一项II期研究,评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+palbociclib+氟维司群用于HER2+/ER+乳腺癌的新辅助治疗的疗效和安全性。

背景

既往对HER2+患者的临床研究数据提示,HER2+/ER+和HER2+/ER-的肿瘤有不同的生长方式,对治疗的疗效也存在差异。在所有靶向抗HER2 的新辅助临床研究中均显示,相比于HER2+/ER-患者,HER2+/ER+患者的病理完全缓解率(pCR)更低。此外,对肿瘤分子特征的分析也发现,这两类肿瘤存在显著差异。因此,这两类患者应该采用不同的治疗模式。这两类患者治疗生物学特征的差异,可能与HER2和ER –α通路之间的交互作用有关。异常活化的HER2信号通路可以进一步促进ER –α通路的活性,此外,在激素受体阳性的乳腺癌中,HER2过表达可以介导内分泌治疗耐药。在HER2+/ER+的转移性乳腺癌患者中,接受芳香化酶抑制剂单药治疗的疗效欠佳,这就提示HER2+/ER+的患者,对内分泌治疗不够敏感。此外,对这类患者采用内分泌治疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗,虽然相比单独应用内分泌治疗,PFS有所延长,但改善并不十分显著。这就提示,内分泌治疗+抗HER2治疗的策略只对部分患者有效,且作用时间较短,肿瘤可以通过其他替代的通路继续生长。如何克服HER2+/ER+患者对内分泌治疗的相对耐药,需要寻找其他替代的治疗手段。

近年来,ER+患者的治疗有了显著进展,内分泌联合靶向治疗,如联合依维莫司或CDK4/6抑制剂。CDK4/6是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclin D)结合,促进RB1磷酸化,调节细胞由G1期向S期转换。cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路异常,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。研究表面,HER2和ER信号通路的交互作用通过RB1来起作用,如果联合采用靶向RB1,ER和HER2的药物,可能可以达到协同效应。为了证明这一假设,设计了NA-PHER2研究,采用palbociclib阻断RB1,氟维司群阻断ER,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗阻断HER2用于HER+/ER+患者的新辅助治疗。

方法

NA-PHER2是一项开放,多队列,探索性的II期研究,入组初治的、组织学确认的、单侧浸润性HER2+/ER+早期乳腺癌,要求患者肿瘤T分期为cT1c-cT4a-d。分别在基线,治疗2周和手术前进行活检。新辅助治疗方案为6个周期的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,5个周期的palbociclib和氟维司群。主要研究终点包括:治疗2周后和手术前,ki67的变化,凋亡小体的变化(通过计算肿瘤组织中凋亡小体的数目)。次要终点包括pCR率(手术时乳腺和腋窝均未检测到浸润性细胞),新辅助治疗后手术前临床客观缓解率,安全性。

结果

2015年5月20日至2016年2月8日,共筛选了36例患者进入研究的第一个队列,其中1例患者在筛查后发现为转移性乳腺癌,没有接受研究药物治疗,最终35例患者接受了至少1个周期的研究药物治疗,纳入安全性分析人群。后续检测发现其中5例患者为HER2阴性患者,最终30例患者可以进行主要和次要研究终点分析,研究入组流程图见下图1. 

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图1. 研究入组流程图

总结入组患者的临床特征,1/3的患者属于临床T3或T4,其中超过一半的患者体检可触及腋窝淋巴结。30例合格的患者,治疗2周后穿刺,25例患者的肿瘤组织中仍可检测到浸润性癌细胞,手术前穿刺,22例患者的肿瘤组织中仍可检测到浸润性癌细胞。对比基线,治疗2周后和手术前,患者的ki67表达下降,见下图2A。基线时,患者ki67表达的几何均数为31.9(SD15.7),治疗2周后和手术前,ki67表达的几何均数分别为4.3(SD 15.0;P<0.0001)和12.1(SD 20.0;P=0.013),见下图2B。其中5例患者在第2周穿刺时未检测到肿瘤细胞,无法评估Ki-67的变化,这5例患者手术标准均确认为pCR。基线和手术时凋亡均数分别为1.2(SD 0.3)和0.4(SD 0.4;P=0.019)。

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图2. 治疗前后Ki-67的变化

在30例可评估患者中,手术前,临床客观缓解率为97%(29/30;95%CI:83-100;见下表)。另1例患者肿瘤病灶有缩小,但没有达到PR标准。术后病理检测,8例(27%;95%CI:12-46%)患者乳腺和腋窝达到完全病理缓解。

安全性分析:

研究中未报道4度不良事件和严重不良事件,最常见的不良事件为腹泻(74%;26/35)和中性粒细胞减少(69%;24/35)。最常见的3度不良事件为中性粒细胞减少(29%;10/35),腹泻(14%;5/35),口腔炎,AST升高和超敏反应(发生率均为3%;1/35)。安全性总结见下表。

结论和点评

在II期研究NA-PHER2的第一个队列中,入组了HER2+/ER+乳腺癌,给予4药联合方案,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+palbociclib+氟维司群分别阻断HER2、RB1和ER,显示出很好的临床疗效,并在治疗早期就观察到Ki67的显著降低,这一去化疗的新辅助治疗方案显示出较好的治疗前景,支持后续在早期和晚期乳腺癌患者中进行更大样本量的研究。NA-PHER2研究设计体现了当下创新性的研究思路:最佳的研究设计,结合广泛的生物标志物评估,研究样本量较小,用于新辅助治疗,采用生物标志物变化作为早期药物疗效的预测标志物。值得注意的是,这些创新性的研究设计也需要谨慎,最终还是应该以患者的生存获益作为衡量标准。

参考文献

Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2018. Published Online January 8, 2018

责任编辑:肿瘤资讯-斐斐

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