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实例解说:进展期胃癌的诊疗

564人阅读  01月10日
消化系统肿瘤
编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯

MD Anderson癌症中心的Ajani教授通过2份胃癌病例互动式的诊疗经过,梳理胃癌诊疗的基本知识与进展,并辅以支持证据,方便了解每一步诊疗选择的来龙去脉,对提高胃癌诊疗水平极有禆益。

【病例1】

一名62岁男性进行性吞咽困难伴体重减轻,既往胃食管反流病10年,自服质子泵抑制剂,高血压病史需药物治疗,其家庭医师发现患者贫血,血红蛋白110g/L,结肠镜检正常,上消化道内镜活检病理见一低分化腺癌,CT示胃食管交界处肿物,右肺一2cm肿物,肝脏2处>1cm肿物。

病例1之Q1:以下哪个标志可指导一线治疗?

(1)HER2

(2)MSI

(3)PD-L1

(4)BRAF

答案:(1)

多个指南推荐HER2检查,曲妥珠单抗与化疗(FOLFOX/CAPOX)联合治疗HER2阳性IV期胃食管腺癌是标准一线治疗,一项Ⅲ期研究中纳入584例HER2阳性胃或胃食管交界癌(GEJ),接受曲妥珠单抗+化疗或化疗,曲妥珠单抗组OS为13.8个月,优于化疗组,毒副反应无增加。

肿瘤标本HER2表达异质性一直未能很好解决,因此是否需要重复HER2检查也不可知,但目前不推荐重复检测,另外当无组织标本时寻找替代标本进行HER2检测也是迫切需要解决的问题。

该患HER2阴性,CEA为210,给予FOLFOX化疗,4周期治疗后CT检查见原发灶和转移灶均改善,化疗10周期后患者出现神经毒性且吞咽困难再次加重,CT显示癌症进展。

病例1之Q2:以下哪个标志对指导现在的治疗有帮助?

(1)MSI

(2)PD-L1

(3)体突变、扩增、融合检测

答案:(1)

微卫星是重复DNA序列,错配修复蛋白胚系突变(林奇综合征)和体突变(启动子甲基化,以MLH1为主)时出现MSI,目前MSI有三种检测方法:MLH1、MSH2、MSH6和PMS2免疫组化方法检测错配修复蛋白,PCR法检测5个微卫星组合,全基因组测序。MSI-H在未转移肿瘤中大约占20%,早期疾病时提示预后较好,转移性肿瘤MSI-H只有1.5% -3%。

NCCN也推荐PD-L1检测,不过MSI-H时不必再行PD-L1检查,通常MSI-H时PD-L1多为阳性,且治疗手段相似,其它分子生物学检查因无相应治疗手段而缺少检测意义,只限于研究范畴。不过胃癌高度异质性,且有动态变化,因此采用血液或体液研究体突变动态变化可能更合理。

病例1之Q3:分子检测显示MSI-H,以下哪种治疗最合适

(1)IDO抑制剂EPACADOSTAT

(2)紫杉醇

(3)派姆单抗

(4)雷莫芦单抗

答案:(3)

2017年FDA批准PD-1抑制剂派姆单抗治疗MSI-H/dMMR进展性实体瘤,2期研究显示dMMR CRC和dMMR非CRC的客观反应率分别为40%和71%,而pMMR肿瘤无治疗反应,扩大研究中涉及12个瘤种(5例为GEJ),显示dMMR/MSI-H肿瘤治疗反应率53%,21%获CR,PFS和OS仍未达。患者遂接受派姆单抗治疗,200mg每3周一次,初次治疗后第5天,躯干出现轻度红色痒疹。

病例1之Q4:如何治疗皮疹?

(1)局部激素,继续派姆单抗

(2)局部激素,停用派姆单抗

(3)局部和口服激素,继续派姆单抗

(4)局部和口服激素,停用派姆单抗

答案:(1)

免疫节点抑制剂通常耐受良好,胃癌和GEJ时3/4级副反应发生率10%-20%,可累及皮肤、内分泌、心肝肺肾、胃肠、神经系统。皮肤副反应最常见,通常出现在治疗初期,皮疹分级及治疗如下: 

1级 - 皮疹<10%体表面积±搔痒、灼热感等症状,应避免刺激和阳光照射,使用润肤剂,局部使用激素软膏1-2次/日,搔痒时可使用抗组胺药物,派姆单抗可继续;

2级 - 皮疹占体表面积10%-30%±搔痒、灼热感等症状,日常活动受限,治疗同1级,派姆单抗可继续;

3级 - 皮疹占体表面积>30%±搔痒、灼热感等症状,日常活动受限,停用派姆单抗,局部治疗同1级,较轻时泼尼松龙0.5-1mg/kg,连续3天,1-2周减停,严重时静脉甲基强的松龙,2-4周减停,派姆单抗是否再应用需慎重;

4级 - 脓疱性疹伴危胁生命的感染,或Stevens-Johnson综合征,或中毒性表皮坏死松解症和大疱性皮炎>30%体表面积,需入住ICU,停用派姆单抗,静脉甲基强的松龙1-2mg/kg,皮肤科会诊。

早期识别副反应非常重要,因此要对患者进行教育。内分泌毒性也较常见,要常规检测甲状腺功能,至少每月一次,多数患者发生甲减,可采用甲状腺素替代治疗,免疫节点抑制剂治疗可继续。危胁生命的副反应包括腹泻、肺炎,通常需住院静脉糖皮质激素治疗,并停用免疫节点抑制剂。

胃肠道症状可在治疗任何时间发生,腹泻多见,其它表现包括腹痛、血便、体重下降、发热和呕吐。1级腹泻可使用普通止泻药,并密切监视是否恶化,2级腹泻需停止免疫节点抑制剂,并给予激素治疗,3/4级毒性需住院静脉使用激素,对激素无反应者可试用英替利昔单抗。

肺炎同样可危胁生命,发生于治疗任何时间,症状包括咳嗽、气促,1级肺炎时应延迟应用免疫节点抑制剂,2级时应暂停应用,3/4级时需永久停用。在除外感染后可使用免疫抑制剂,如不能完全除外感染需联合使用广谱抗菌素。

该患皮疹为1级,给予局部治疗,症状6天后消失,继续派姆单抗治疗,未再出现新的副反应。接受3周期治疗后症状和影像学均改善,继续治疗共12个月后停用一切治疗。

【病例2】

一名69岁男性因吞咽困难经吞钡检查发现胃食管交界处肿瘤,上消化道内镜见食管下段巨大肿物,累及胃食管交界,活检证实为中度分化腺癌,PET-CT见原发肿瘤活性增加,后纵膈、隆凸下、双锁骨上区域增大淋巴结,诊断IV期胃食管交界腺癌,HER2+++,无心脏病、高血压、糖尿病和肝炎病史,心脏射血分数62%。

予以XELOX+曲妥珠单抗治疗,4周期治疗后PET-CT证实肿物缩小,8周期后治疗反应仍存在,因为神经毒性,奥沙利铂10周期后停用,卡培他滨+曲妥珠单抗维持,心脏射血分数持续正常。维持治疗16个月后,疾病进展。

病例2之Q1:哪个方案最适合下一步治疗

(1)雷莫芦单抗+紫杉醇

(2)雷莫芦单抗

(3)派姆单抗;(4)FOLFIRI

答案:(1)

REGARD研究比较VEGFR-2抗体雷莫芦单抗与安慰剂治疗355例化疗后进展的晚期胃癌或GEJ,二组疾病控制率分别为49%和23%,中位PFS分别为2.1和1.3个月,中位OS分别为5.2和3.8个月,治疗组高血压发生率高于安慰剂组。

RAINBOW研究比较雷莫芦单抗+紫杉醇和紫杉醇,二组OS分别为9.6和7.4个月,疾病控制率分别为80%和64%,反应持续时间分别为4.4和2.8个月,联合组3/4级副反应增加,包括中性粒细胞减少、疲劳、贫血、腹痛和高血压。

患者接受雷莫芦单抗8mg/kg,每2周1次,紫杉醇80mg/m2,1次/1周×3,4周一疗程,耐受良好,第一次评估疾病稳定,但3个月后疾病进展。

病例2之Q2:哪项检查有助于治疗决定

(1)HPV

(2)PD-L1

(3)体突变、扩增、融合检测

(4)血检突变与扩增

答案:(2)

PD-L1检测变化很大,有些只检查肿瘤细胞PD-L1,有些还同时关注肿瘤基质内免疫细胞的PD-L1,影响PD-L1表达的因素包括标本时间越长PD-L1阴性率越高,治疗后活检PD-L1阴性率增加。派姆单抗治疗胃癌/GEJ需行PD-L1检测,阳性细胞包括肿瘤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞,阳性肿瘤细胞比例≥1%时为PD-L1阳性,至少要计数100个肿瘤细胞。该患PD-L1阳性率3%。

病例2之Q3:哪项是恰当治疗

(1)BRAF抑制

(2)CTLA-4抑制

(3)PD-1抑制

(4)VEGF抑制

答案:(2)

派姆单抗可用于晚期胃癌或GEJ三线治疗,需PD-L1表达≥1%,且不适合HER2靶向治疗。KEYNOTE059研究队列1患者为二线治疗以上,PD-L1阳性或阴性,阳性和阴性患者治疗反应率分别为16%和6%,OS分别为5.8和4.6个月,PD-L1阳性患者3/4级副反应发生率5%,包括甲减、甲状腺炎、结肠炎和肺炎。

纳武单抗在日本获批用于2线治疗进展的晚期胃癌。ONO-4538研究中纳武单抗和安慰剂组的OS分别为5.26和4.14个月,1年OS率分别为26.2%和10.9%,PFS分别为1.61和1.45个月,纳武单抗组治疗反应率11.2%。派姆单抗和纳武单抗一线治疗研究正在进行,另还需更好的标志物预测治疗反应,因KEYNOTE059研究中部分PD-L1阴性患者也有治疗反应。

患者参加了纳武单抗临床研究,5周期治疗耐受良好,但CT显示为混合性反应,因总的肿瘤容积减少,无新发病灶和症状,故继续治疗,CT仍为混合性反应,但以往缩小结节再次生长,遂开始纳武单抗+伊匹单抗联合治疗,2周期治疗后出现治疗反应,继续治疗中出现肝炎,胆红素升至8mg/dl,AST和ALT超过正常上限5倍。

病例2之Q4:此时该如何治疗?

(1)监控ALT/AST,暂停治疗

(2)监控ALT/AST,无需停止治疗

(3)启用激素,停止治疗

(4)启用激素,继续治疗

答案:(3)

CTLA-4抑制剂伊匹单抗单药对GEJ活性有限,但与PD-1抑制剂联合可获益,Checkmate032研究中患者接受纳武单抗3mg/kg每2周,或1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg每3周,或3mg/kg+伊匹单抗3mg/kg每3周,总治疗反应率分别为12%、24%和8%,25%患者PD-L1阳性,纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg组PD-L1阳性反应率最高40%,阴性者反应率也达22%,但该组毒性反应发生率最高。

该患停止纳武单抗+伊匹单抗治疗,开始激素治疗,肝功能恢复正常,但CT见疾病进展,遂参加另一临床研究。

评论:
中国医师有继续教育,美国医师同样有继续教育,这篇文章是美国肿瘤科医师继续教育系列中的一部分,既有基础,又有最新进展,还有证据来源,是肿瘤科医师学习中不可或缺的重要补充。
参考文献

https://www.medscape.org/viewarticle/884785

责任编辑:肿瘤资讯-斐斐

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评论
01月12日
Diana杜暖暖
良医汇 | 胸外科
哈哈