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梅开三度!奥希替尼再次登陆《新英格兰医学杂志》

6208人阅读  11月19日
编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

2017 ESMO大会的主席研讨会上,Ⅲ期临床FLAURA研究结果正式发布,在EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗上,与当前的标准治疗EGFR-TKI(厄洛替尼或吉非替尼)10.2个月的mPFS相比,奥希替尼组mPFS达到前所未有的18.9个月,HR=0.46,疾病进展或死亡风险降低54%。 近日,FLAURA研究结果正式发表于《新英格兰医学》杂志,这是继AURA(I期)和AURA3(Ⅲ期)之后,奥希替尼第3次登录新英格兰(NEJM)。

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奥希替尼,一路以加速度前进

IPASS研究开启了晚期NSCLC精准治疗的序幕。遗憾的是,大部分EGFR突变阳性的NSCLC患者在一线接受一代EGFR-TKI治疗后,都会出现疾病进展(PD)。早在2005年,研究者就在一代EGFR-TKI获得性耐药的患者中,检测到EGFR T790M突变。如何精准的克服耐药?制药行业开启了克服耐药的研发之路。2012年,第一个有潜力的三代EGFR TKI 奥希替尼问世。临床前研究发现,奥希替尼精准靶向EGFR敏感突变(19del和L858R)和EGFR T790M突变,同时对野生型(WT)EGFR的影响相对较小,增加疗效的同时又可降低皮肤和胃肠道毒性反应的发生。基于临床前研究数据,奥希替尼很快进入临床研发阶段。2013年,AURA研究(I期)正式启动,同时采用创新性的Rolling Six研究设计,在I期扩展队列中针对性的入组EGFR T790M突变阳性的人群,并初步观察到奥希替尼的疗效。自此,奥希替尼的临床研发之路,一路加速度前进。

· 2015年,AURA(I期)研究登陆《新英格兰医学杂志》,奥希替尼开始走上明星之路。

· 2015年11月,基于AURA(I期)研究数据,美国FDA批准奥希替尼(全球商品名:TAGRISSO)上市。从正式开始临床研究至获批上市,仅仅用了2年半,奥希替尼在美国成功获得FDA批准,并同时使用了4种新药加速审批的通道。

· 2016年2月和3月,奥希替尼相继在欧盟和日本获批。

· 2016年12月,在第17届WCLC(世界肺癌大会)现场,奥希替尼的首个随机、Ⅲ期临床试验AURA3研究正式公布,并同时在《新英格兰医学杂志》上发表。

· 2017年3月22日,奥希替尼获得CFDA批准,中文商品名泰瑞沙®。在中国,奥希替尼进入了CFDA快速审批通道,从受理(2016年8月)到上市申请获得批准(2017年3月),仅用了7个月,创造了进口药在中国最快获批速度,也是在CFDA建立加速审评机制之后首个获批的进口抗肿瘤药物。

· 2017年9月9日,ESMO大会现场,奥希替尼第二个Ⅲ期临床试验FLAURA研究正式公布。

· 2017年9月28日, NCCN肺癌临床实践指南进行了更新,将奥希替尼列入EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的推荐方案之一。

· 2017年10月9日,阿斯利康公司宣布,FDA授予奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的“突破性疗法”称号。

FLAURA研究登陆《新英格兰医学》杂志 

在AURA(I期)研究中,纳入初治EGFR突变阳性的晚期NSCLC(n=60),分别接受奥希替尼 80mg(n=30)或160mg(n=30)治疗。在总体人群中,奥希替尼的ORR为77%,mPFS为20.5个月。其中,奥希替尼80mg 的mPFS为22.1个月。FLAURA研究是一项随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究,共纳入来自30个国家的556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者,对比泰瑞沙80mg PO QD与标准治疗EGFR-TKI(厄洛替尼150mg PO QD或吉非替尼250mg PO QD)的有效性和安全性。主要研究终点是PFS。

FLAURA研究达到主要研究终点,奥希替尼组显著延长患者的mPFS至18.9个月,对比标准EGFR-TKI治疗的10.2个月,奥希替尼组疾病进展或死亡风险降低了54%;在所有亚组分析中,均观察到奥希替尼组有显著获益。如在合并脑转移的亚组中,奥希替尼组同样显示出显著的疗效,两组mPFS分别为15.2个月vs. 9.6个月(HR=0.47;95%CI:0.30-0.74;P=0.0009)。一线治疗18.9个月的mPFS刷新既往所有晚期系统性治疗的疗效记录,同时观察到奥希替尼组与标准治疗组的生存曲线很早就开始分开。预设的OS中期分析显示(25%的成熟度),奥希替尼组对比标准治疗组,HR=0.63,p=0.0068,虽然未低于统计学显著性差异阈值0.0015,但奥希替尼组已初步展现出的具有临床意义的生存获益,后续将进行最终OS分析进一步证实。

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图1 :PFS和OS(点击查看大图)

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图2 :PFS亚组分析结果(点击查看大图)

安全性方面,与既往研究相一致,奥希替尼组较标准治疗组表现出更好的安全性,3级及以上不良事件(AE)发生率分别34% vs. 45%,导致治疗终止的AE发生率 13% vs. 18%。奥希替尼组最常见的 AE 是腹泻(58% [≥3级;2%])与皮肤干燥(32% [≥3级;<1%];而对照组最常见的 AE 是腹泻(57% [≥3级;3%])与痤疮样皮炎(48% [≥3级;5%])。

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图3 :AE分析结果(点击查看大图)

结论:奥希替尼相比于标准治疗,显著延长患者中位PFS,疾病进展和死亡风险降低了54%,两条曲线很早就开始分开。无论患者基线是否合并脑转移,均能从奥希替尼的治疗中显著获益;相比于标准治疗方案,奥希替尼的缓解持续时间(仅针对有效病人而言)延长了一倍(DoR:17.2个月vs. 8.5个月)。中期OS分析显示奥希替尼有获益趋势(HR=0.63;95%CI:0.45-0.88;P=0.0068)。奥希替尼组的安全性和标准治疗组相当,3级及以上不良事件发生率更低(34% vs. 45%),值得注意的是,这样的安全性数据还是在奥希替尼组mPFS延长8.7个月的情况下获得的。基于FLAURA研究结果,奥希替尼应当被推荐作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。值得期待的是,中国多家研究中心参与了FLAURA研究,本次报道仅包括部分中国患者的数据,所有中国人群的数据分析将于2018年数据截止后报道。

悉数近来登陆《新英格兰医学》杂志的肺癌明星药

10余年来,晚期NSCLC的治疗取得了重大的突破,其中最重要的两个突破分别是靶向治疗和免疫治疗。在这些重大突破的背后,是那些“闪耀”的明星药物。那么近2年来,肺癌领域都有哪些明星药登陆《新英格兰医学》杂志呢?让我们来一一盘点:

· Pembrolizumab:2016年10月,Pembrolizumab对比含铂双药化疗用于PD-L1阳性的晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床KEYNOTE 024研究在2016年ESMO大会上重磅发布,并同时在《新英格兰医学》杂志发表。

· Nivolumab:2016年ESMO大会现场,Nivolumab对比含铂双药化疗用于晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床CheckMate 026研究也在会议现场发布,然而与KEYNOTE 024研究相比,一个在天堂、一个在地狱。但有的时候,阴性结果更值得我们学习。2017年6月,CheckMate 026研究也在《新英格兰医学》杂志上发表。

· 奥希替尼(泰瑞沙®):2016年12月,第17届WCLC(世界肺癌大会)现场,奥希替尼对比含铂双药化疗用于EGFR-TKI获得性耐药后,且经检测明确EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的Ⅲ期临床AURA3研究重磅发布,并同时在《新英格兰医学》杂志上发表。

· 奥希替尼(泰瑞沙®):2017年9月,ESMO 2017大会现场,奥希替尼对比标准EGFR-TKI治疗一线用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床FLAURA研究重磅发布,并于今日在《新英格兰医学》杂志上发表。

· Alectinib:2017年6月,ASCO年会现场,Alectinib对比克唑替尼用于ALK阳性的晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床ALEX研究重磅发布,并在《新英格兰医学》杂志上发表。

· Durvalumab:2017年9月,ESMO 2017会议现场,Durvalumab对比安慰剂用于接受同步放化疗后的局部晚期NSCLC患者的维持治疗的Ⅲ期临床试验PACIFIC研究重磅发布,并同时在《新英格兰医学》杂志上发表。

总结

回顾奥希替尼(泰瑞沙®)的研发之路,可谓一路加速奔跑。奥希替尼从首次上人体试验到获批上市,前后用时仅仅2.5年,在药物研发史上创造了一个“奇迹”。在“奇迹”的背后,是精准研发理念的最好体现。期望奥希替尼的故事,可以启迪后续的药物研发。

       

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