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中外共议:III期结肠癌术后辅助化疗—广州专家共识详解

870人阅读  11月13日
综述
执笔:徐瑞华、陈功、王峰
来源:肿瘤资讯
参与讨论嘉宾:徐瑞华、Alan P. Venook、万德森、李宇红、潘志忠、陈功、卢震海、王峰、王志强、丁培荣、邹青峰、王巍、肖健、张海波、王国强 

2017年11月6日,“III期结肠癌术后辅助化疗中美专家研讨会”成功在中山大学附属肿瘤医院远程会议中心举行。会议邀请了来自美国加州大学旧金山分校癌症中心肿瘤内科副主任、临床肿瘤学杂志(JCO)副主编、美国临床肿瘤协会(ASCO)前学术委员会主席、美国NCCN指南结直肠癌分册副组长、80405研究主要研究者Alan P. Venook 教授进行学术交流。徐瑞华院长主持会议,他代表医院聘请Venook 教授为中山大学客座教授并颁发证书,为今后双方开展深入合作奠定了坚实基础。同时,会上来自中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授、万德森教授、李宇红教授、潘志忠教授、陈功教授、卢震海教授、王峰教授、王志强教授、丁培荣教授,广州医科大学附属肿瘤医院邹青峰教授、中山大学附属六院肖健教授、佛山市第一人民医院王巍教授、广东省中医院张海波教授、广州医学院第二附属医院王国强教授等多位专家参与讨论。大家共同探讨了IDEA研究对III期结肠癌患者术后辅助化疗临床实践的影响与启示,针对热点问题进行了深入的讨论,达成了“III期结肠癌术后辅助化疗广州专家共识”,将为肠癌患者带来更大的获益。

图片1.jpg早期关于5-氟尿嘧啶(5-FU)单药在结肠癌术后辅助治疗的临床研究未显示生存获益[1],直到1980年代多项研究显示以5-FU为基础的联合化疗方案(包括亚叶酸钙和左旋咪唑)显示了生存获益[2, 3]。后续研究显示5-FU联合亚叶酸钙(CF)优于5-FU联合左旋咪唑,而且左旋咪唑可能会引起多灶性脑脱髓鞘综合征的风险限制了它的使用[4-7]。 

术后辅助化疗在III期结肠癌(淋巴结阳性)患者中的获益已非常明确。INT-0035研究显示在左旋咪唑的基础上加用了5-FU后III期结肠癌患者的死亡率下降了33%[8],之后的多项研究结果均证实5-FU联合亚叶酸钙(CF)方案的有效性和安全性,使其成为了术后辅助化疗标准治疗方案[5, 9, 10]。 口服氟尿嘧啶药物卡培他滨给药更加方便,其疗效非劣于静脉推注5-FU/CF (Mayo方案),3年无病生存(DFS)率和3年总生存(OS)率 分别为 64% vs 61% (p=0.05)和81% vs 78%(p=0.07),除手足综合症之外其他毒性都较5-FU/CF更低[11],因此卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准治疗。

此后的研究显示,针对III期结肠癌患者的术后辅助治疗在氟尿嘧啶类药物的基础上联合奥沙利铂能进一步提高生存期。MOSAIC研究显示在持续静脉滴注5-FU/CF的基础上加用奥沙利铂后显著提高了III期肠癌患者的3年无病生存率(72.2 vs 65.3%,HR 0.76,95% CI 0.62-0.92)和6年的总生存率(72.9 vs 68.7%, HR 0.8,95% CI 0.65-0.97),因此成为标准治疗方案[12, 13]。该结果也被另一项研究NSABP C-07所证实,在静脉推注5-FU/CF(Roswell Park方案)的基础上加用奥沙利铂(FLOX),显著提高了II、III期结肠癌患者的无病生存率(4年DFS 67% vs 73.2%;5年DFS 64% vs 69%,HR 0.82)[14]。另一项研究16968显示卡培他滨联合奥沙利铂的方案(CAPEOX)与静脉推注的5-FU/CF对比在III期结肠癌患者中显著提高无病生存率(7年DFS 63% vs 56%,HR 0.8,95% CI 0.69-0.93, p=0.004)和总生存率(7年OS 73% vs 67%,HR 0.83,95% CI 0.7-0.99, p=0.04)[15]。 

关于辅助化疗的持续时间,5-FU/CF 方案6个月化疗与12个月化疗疗效相当[9, 16, 17]。但一直没有研究对比6个月的辅助化疗和更短期的辅助化疗的疗效。基于MOSAIC、NSABP C-07和16968等研究的结果,术后氟尿嘧啶类和奥沙利铂双药联合的辅助化疗推荐一直为6个月[12, 14, 15]。一项Meta分析显示5-FU/CF方案的术后辅助化疗短期(3-6个月)对比长期(9-12个月)并未显示更差的无复发生存和总生存,因此认为辅助化疗时间不应该长于6个月[18]。2017年第2版NCCN指南对于III期结肠癌术后辅助化疗的推荐包括6个月的FOLFOX或CAPEOX方案化疗,或其他方案包括FLOX或卡培他滨或5-FU/亚叶酸钙。

然而,随着含奥沙利铂方案辅助化疗时间的延长外周神经毒性的发生率也明显上升。MOSAIC研究显示3度外周神经毒性的发生率在奥沙利铂组明显升高(12.5% vs 0.2%)。后续结果显示在接受了FOLFOX方案化疗的患者在治疗后4年时仍有15%有外周神经毒性,2.8%和0.7%患者分别具有2度和3度外周神经毒性[13]。 

一项国际多中心合作的临床研究(IDEA)纳入了以对比3个月和6个月含奥沙利铂为基础的辅助化疗(CAPEOX或FOLFOX方案)的6个同时进行的随机对照临床研究,该研究设计为非劣效,非劣效边缘(疾病复发的相对风险增加)的上限设置于12%。 2017年美国临床肿瘤年会(ASCO)上汇报了IDEA研究的前期结果,共纳入了来源于12个国家的12834名III期结肠癌患者,结果显示3个月对比6个月的3或4级外周神经毒性明显下降(FOLFOX组为 3% vs 16%;CAPEOX组为3% vs 9%),主要研究终点3年的无复发生存率(DFS)在3个月和6个月辅助化疗组分别为74.6%对比75.5%(HR 1.07,95% CI 1.00-1.15),因此该研究全组的非劣效目标并未达到。然而,在之前预设的亚组分析中,接受CAPEOX方案化疗的患者(HR 0.95, 95% CI 0.85-1.06)和亚分期较早的(T1-3,N1)患者(HR 1.01, 95% CI 0.9-1.12),3个月并不劣于6个月的结论成立。相反,对于分期为T4或N2的患者HR值为1.12。 

虽然IDEA研究是一个阴性结果,但是两组间的实际差异非常小,且缩短化疗时间带来的外周神经毒性发生率的下降非常明显。因此,我们必须跟所有患者进行深入沟通,充分了解患者的治疗意愿和愿意承担的疗效下降程度和潜在副作用。一般而言,对于高危患者(分期为T4或N2)我们仍推荐6个月的CAPEOX方案或FOLFOX方案的术后辅助化疗。在超过3个月的化疗后应再次评估患者的治疗耐受性、其治疗意愿、复发风险等,再决定是否继续化疗。若患者已出现了2度以上的外周神经毒性可考虑停用奥沙利铂使用单药5-FU或卡培他滨直至完成6个月的化疗。而对于低危患者(T-3和N1患者)我们推荐进行3个月的术后辅助化疗,并且更加推荐CAPEOX方案,而不是FOLFOX方案。对于存在使用奥沙利铂禁忌症的患者如已存在的外周神经病变、奥沙利铂过敏性休克等,我们推荐6个月的5-FU/CF或口服卡培他滨化疗。

同时,我们必须注意到IDEA研究的数据仍处不够成熟,目前其中位随访时间只有39个月,我们仍需等待长期总生存结果,也希望看到针对不同分子亚型如MSI-H患者的分析。对于一些特殊分子类型如BRAF突变型患者可以考虑如三药(FOLFOLXIRI)联合等更加强烈的方案。对于存在其他一些因素如神经、脉管浸润、肿瘤分化差的患者,可推荐6个月的辅助化疗。淋巴结活检数目较少的N1患者,可以推荐6个月的辅助化疗。同时,我们也要注意到临床研究入组的患者一般较年轻,状态较好,在临床实践中我们经常会遇到老年或具有多种并发症的患者,还需要根据患者的具体情况制定方案。

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合影

参考文献

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