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Blood:如何治疗初次复发的多发性骨髓瘤

83人阅读  09月13日
血液系统肿瘤
来源:医脉通血液科

随着蛋白酶体抑制剂(PIs)和免疫调节剂(IMIDs)的应用,多发性骨髓瘤(MM)预后明显改善,三药联合以及延长治疗时间使患者获得更深度反应、更多完全缓解(CR)、微小残留病(MRD)阴性以及更好的无进展生存(PFS)和总生存(OS)。

然而,大部分患者最终仍会复发,复发后的治疗具有挑战性,每次复发都增加耐药可能而影响疗效,尤其是对雷那度胺和硼替佐米耐药患者预后极差。

最近FDA和EMA至少批准了6种治疗MM的新药,包括IMID泊马度胺、PIs卡非佐米和艾扎佐米,组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他、抗体伊洛珠单抗和达雷木单抗。法国的Harousseau教授在BLOOD发文,专注于复发MM的治疗,尤其是纳入新药后的治疗。

表1  2期研究中二线新药有效性总结

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可用的治疗

二线新药的有效性见表1,安全性数据见表2,新药联合老药治疗是主要研究方向,HDT/ASCT和异基因干细胞移植也可用于复发MM治疗。现有研究表明复发MM采用包含2个新药的三药联合治疗优于包含1个新药的二药联合,现在有7项大型研究正在评估在RD或VD基础上加入1种新药的疗效,三药方案在反应率和PFS方面优于标准二药治疗,不过OS仍需进一步明确。

表2  新药安全性总结

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复发时需要考虑的因素

复发MM的多个参数都会影响治疗结果,具体见表3,疾病特征是最重要的预后因素,但对治疗选择影响较小,三药方案较二药方案更优,尤其是快速进展的疾病,表现为高钙血症、肾功不全、髓外疾病,此时需立即启动治疗,方案中需含有一个IMID和一个PI。

表3

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年龄和并发症也应考虑,三药在老年患者和肾功不全患者中仍优于标准二药方案,并发症和既往治疗副反应可帮助除外某些药物,对某些患者尤其是离医院较远的患者,全口服治疗可能更优。

以往曾行ASCT的患者,复发间隔是MM复发时是否选择ASCT的主要依据;既往治疗线数是重要预后因子;泊马度胺和帕比司他对重度治疗患者有治疗活性,卡非佐米或爱扎佐米与达雷木单抗联合对多线治疗患者有效;既往IMID和PI治疗结果也是重要预后因素,治疗有反应且无明显毒性反应者可再次应用或应用同类药。IMWG难治定义指治疗结束不足60天疾病进展或不耐受导致治疗中断,这解释了许多MM复发时耐药的原因。

治疗目的

对终末期疾病且患者状态差时,生活质量可能是主要治疗目标,因此优选非毒性治疗,尽管治疗活性可能较差;其它患者复发后的主要治疗目标是OS,首次复发后的治疗尤其关键,通常以后的复发时间会更短。

研究证实复发后硼替佐米、雷那度胺和泊马度胺优于大剂量地塞米松,现在正在比较新上市药物是否优于RD或VD。PFS是复发后MM选择治疗主要依据,可能会转化为OS改善。研究显示含达雷木单抗的三药方案较VD或RD更具治疗活性,获MRD可能性是双药3.5-5倍,一些高危细胞遗传学MM也能获MRD,目前达雷木单抗已成为MM治疗的地标式进展,含该药方案很快会成为复发MM的一线选择。

病例1  硼替佐米+雷那度胺+地塞米松(RVD)诱导后行HDT/ASCT,雷那度胺维持治疗1年后复发

2011年6月,53岁男性诊断为ISS1IgGκMM,无并发症,MRI见椎体压缩改变,FISH未见t(4;14)和17p缺失。参加IFM 2009研究进入移植组,接受3周期RVD诱导治疗、HDT/ASCT、2周期RVD巩固、1年雷那度胺维持,2013年1月停止治疗。

诱导治疗后获得VGPR,HDT/ASCT后获CR,维持治疗后仍为CR。2016年3月血清电泳出现异常峰,因无症状未治疗。每2个月一次的电泳显示M蛋白成为逐渐增高,2016年达12.5 g/L,仍无症状,但启动了卡非佐米+雷那度胺+地塞米松治疗。

第一个问题是应当何时开始治疗。当复发时存在症状,治疗应立即开始以缓解症状、避免器官损害。本例患者生化复发不伴症状,此类M蛋白缓慢上升的患者多采用严格观察等待的处理,如果可能应尽量在出现症状前开始治疗,M蛋白倍增时间<3个月提示应开始治疗。

第二个问题是治疗方案的选择。在过去患者将会接受RD方案,因为曾暴露于雷那度胺且对药物敏感,最新三药研究显示达雷木单抗+雷那度胺+地塞米松的PFS和CR率更佳,不过达雷木单抗在许多国家仍未上市。

当然患者也可尝试其它方法,因其硼替佐米仍敏感,IMID+PI也是合理选择,因一线时VRD优于RD,因此推测复发时也是VRD优于RD,新药卡非佐米和爱扎佐米是否优于硼替佐米,目前仍不可知,不过卡非佐米对硼替佐米耐药者仍可能有效,而且外周神经病发生率明显更低,但有更多心脏并发症,有心脏疾病患者应谨慎,爱扎佐米耐受良好,全口服方案更方便。

此外伊洛珠单抗+雷那度胺+地塞米松也是一种治疗选择,特别是老年患者,其耐受良好。在低收入国家仿制的硼替佐米联合沙利度胺+地塞米松或联合环磷酰胺+地塞米松也是一种选择。

第三个问题是HDT/ASCT的适应症有哪些。根据指南当第一次移植后复发时间超过2年时可以考虑二次HDT/ASCT ,不过数据多源于非新药时代,需要更多研究支持。在美国多数适合移植的患者一线并非行HDT/ASCT,而是RVD治疗,复发时采用移植。IFM 2009研究现有数据显示一线HDT/ASCT的PFS更长,但OS无明显改善,因此延迟HDT/ASCT是一种有意义的选择。

病例2  ISS3和高危细胞遗传学且适合移植者应接受雷那度胺维持治疗

患者男,54岁。2011年1月诊断κ轻链型MM,ISS3,骨损害,t(4;14)和17p缺失,招募入IFM 2009研究的移植组,RVD诱导后CR,HDT/ASCT后仍CR,2周期RVD巩固,雷那度胺维持治疗6个月后复发,给予VCD治疗。有学者认为低剂量雷那度胺维持治疗时复发,增加雷那度胺剂量或增加一种新药仍有效,至少对标危患者有效。

Harousseau教授的经验是继续雷那度胺挽救性治疗的结果并不好,患者应为雷那度胺耐药。不过该患诱导治疗VRD有效,VRD巩固治疗后>6个月才复发,因此PI可用,硼替佐米可部分克服t(4;14)相关不良预后,对17p缺失的数据有争议,VCD方案是合理选择。硼替佐米与新药联合,如达雷木单抗+硼替佐米+地塞米松明显优于硼替佐米其它联合,因此一旦纳入保险,该方案是雷那度胺耐药患者首选。泊马度胺对高危患者有效,与VD联合的治疗前景看好。

一些患者对雷那度胺和硼替佐米同时耐药,此时二代PI可考虑,泊马度胺与地塞米松和环磷酰胺的联合也可考虑。达雷木单抗与硼替佐米/雷那度胺和地塞米松的联合对二药均耐药患者是否有效仍未知,需要进一步评估。

该患HDT/ASCT后不足2年复发,不适合挽救性ASCT,不过HDT/ASCT可以桥接减低剂量强度的异基因移植,不过移植后标危患者GVHD的死亡率很高,高危患者复发仍很常见,所以异基因移植不应作为常规。

病例3  老年患者MPT后复发

2012年3月,一名73岁患者诊断为MM RISS1,伴有超重、高血压和2型糖尿病。接受马法兰+强的松+沙利度胺(MPT)治疗,共18周期,外周神经病轻微,最大反应为VGPR。2014年8月因骨损害症状证实复发,接受Rd治疗,再次获VGPR并持续12个月,2015年第二次复发,接受皮下硼替佐米治疗。

第一次复发时患者雷那度胺和硼替佐米均未应用过,二药均可使用,因为患者年龄和并发症,需考虑同时应用IMID和PI还是序贯应用。对于老年合适患者,三药联合可耐受时为优选,但对于身体状态较差患者,三药获益并不明显,因毒性较为突出,尤其是血液学毒性,因此治疗方案的选择应仔细评估。此例患者序贯应用主要是为了减少毒性风险。

总结与展望

MM是慢性疾病,每次复发均应考虑新药治疗,但现在还不能明确治疗最佳顺序。第一次复发患者的治疗选择见图1,雷那度胺和硼替佐米是耐药还是敏感是首要考虑因素,后线治疗也采用同样策略。治疗选择还要兼顾患者特征,包括年龄、一般状态、肾功能和并发症。

不过新药价格昂贵,尤其是三药联合时,是治疗选择的主要障碍,因此今后还需要研究进一步明确第一次复发后的治疗持续时间,需要证实PFS获益是否能转化为OS获益。

CD38单抗的治疗活性也非常不错,现在应用较多的是达雷木单抗;一些新药也在不断涌现,如BCL2抑制剂venetoclax,对部分MM有治疗效果,Selinexor能抑制输出蛋白1活性,对MM也有治疗效果,HIV蛋白酶抑制剂nelfinavir增加MM对PI的敏感性;此外免疫治疗也在篷勃发展。

总之,第一代新药的问世使得MM的OS大大改善,希望二代新药的问世能进一步改善MM患者生存。

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图1  初次复发MM的治疗选择

参考文献

How I treat first relapse of myeloma.Blood 2017 130:963-973

责任编辑:肿瘤资讯-Ruby

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