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【ESMO 2017重磅点评】Tony Mok 直击FLAURA 研究:奥希替尼能否赢者全拿?

6005人阅读  09月10日
编译:肿瘤资讯编辑部
来源:肿瘤资讯

ESMO 2017大会第二天的主席研讨会上,III期临床试验FLAURA 结果正式发布,在EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗上,与当前的标准治疗EGFR-TKI(厄洛替尼或吉非替尼)10.2个月的中位无进展生存期相比,奥希替尼组中位无进展生存期达到前所未有的18.9个月。基于以上研究,奥希替尼有望成为EGFR突变阳性肺癌一线治疗新标准。大会现场,FLAURA 试验PISuresh S. Ramalingam教授汇报研究结果,Tony Mok教授现场点评。

专家点评

来自香港中文大学的Tony Mok教授以“The Winner Takes It All?”在大会现场对本研究进行点评。

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毫无疑问,FLAURA研究取得了阳性结果,奥希替尼对比标准治疗EGFR-TKI(厄洛替尼或吉非替尼)显著延长PFS达8.7个月(18.9 vs. 10.2; HR=0.46),两组的PFS曲线从开始就分开。奥希替尼和标准治疗的中位治疗时间分别为16.2个月和11.5个月,两者的毒副作用相似,奥希替尼耐受性更好。

为什么FLAUAR研究会取得成功?目前认为,在初治的EGFR突变患者中,存在T790M阳性的亚克隆,而奥希替尼是目前所有EGFR TKIs中,专门靶向T790M突变和EGFR敏感的突变的三代TKI。

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虽然FLAURA研究取得了巨大成功,但是不是所有的EGFR突变患者都应该接受一线的奥希替尼治疗呢? Should The Winner Takes It All? 莫教授从以下3个方面展开讨论。

1. 对中枢神经系统转移患者,这一研究的意义?

既往的研究显示,奥希替尼相比一代的EGFR TKI(吉非替尼和厄洛替尼),能更好穿透血脑屏障。在脑转移亚组中,奥希替尼同样显示出相当的疗效,分别为15.2个月vs. 9.6个月(HR=0.47;95%CI:0.30-0.74;P=0.0009)。但需要关注的是,这是系统性的评价PFS,并不是CNS进展。

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需要注意的是,FLAURA研究中,CNS转移并不是一个分层因素,两组并不完全均衡(奥希替尼组19%;标准治疗组23%)。并没有要求对所有的患者进行头颅扫描,因此并不能前瞻性的评价颅内CNS响应率。标准治疗组中,吉非替尼和厄洛替尼的CNS穿透能力是不一样的,但是脑转移患者接受的治疗却是一样的。

基于AURA扩展队列和AURA2研究中奥希替尼脑转移的疗效数据,CNS的ORR为54%(n=50),基线至CNS靶病灶缩小的最佳疗效中位值为53%。AURA3研究中,颅内ORR为70%,中位CNS PFS位11.7个月,中位CNS疗效持续时间为8.9个月。

基于以上分析,对于基线CNS转移的患者,奥希替尼是最佳的一线治疗选择。

2. 与二代EGFR-TKIs相比?

疗效对比:与既往二代TKIs  vs. 一代TKI的研究进行相比,在FLAURA研究中,两条PFS曲线从开始就分得很开,而Lux-Lung 7研究中,阿法替尼和吉非替尼的曲线在后期才分开。24个月的PFS率,奥希替尼为35.8%,阿法替尼为18%。对比ARCHER1050研究,Dacomitinib组24个月的PFS率为30.6%,mPFS为16.6个月。值得注意的是,ARCHER1050研究在中国人群的亚组分析显示,Dacomitinib的mPFS达到18.4个月。

4.png安全性对比:奥希替尼的安全性和耐受性优于阿法替尼和Dacomitinib。

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如何选择二代或三代EGFR-TKI,值得考量。

3. 如何采用最佳的序贯治疗模式,改善患者的总生存?

在一线TKI序贯化疗的模式中,患者的OS为21.6个月到30.9个月。

6.png7.png奥希替尼上市后,对于一线EGFR TKI治疗进展后,T790M阳性的患者,AURA extension和AURA2的研究汇总结果显示,mOS为26.8个月。

8.png如果以奥希替尼作为一线治疗,那么患者的OS能否进一步改善?目前,FLAURA研究的OS数据还未成熟。标准治疗组的患者进展后仅62例患者交叉接受二线奥希替尼治疗;目前,64例患者仍在接受一线治疗。

9.png另一个需要思考的问题是,奥希替尼耐药的患者,如何选择后续的治疗?目前对于奥希替尼一线治疗的耐药机制尚未明确。AURA I期研究中60例接受奥希替尼治疗的患者,19例接受耐药后测序,目前,FLAURA研究也正在进行相关耐药机制分析,值得期待。

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总结

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最后,关于是否选择奥希替尼作为一线治疗,莫教授总结为“Only for love, the winner may take it all”.

大会现场研究报道

FLAURA 试验首席研究者,美国埃默里大学Winship癌症研究所的Suresh S. Ramalingam教授在会议现场汇报研究结果。

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Suresh S. Ramalingam教授现场报道

在AURA I期研究中,入组初治的EGFR突变型晚期NSCLC(n=60),分别接受奥希替尼 80mg/d(n=30)或160mg/d(n=30)治疗。总体人群中,奥希替尼的ORR为77%,中位PFS为20.5个月。其中,单独分析奥希替尼 80mg/d治疗组,中位PFS为22.1个月。

FLAURA 研究是一项随机、III期、双盲的研究,共纳入来自30个国家、556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者,对比泰瑞沙80mg口服每日一次与标准治疗EGFR-TKI(厄洛替尼150mg 口服每日一次或吉非替尼250mg口服每日一次)的有效性和安全性。主要研究终点是PFS。

13.pngFLAURA研究达到主要终点,奥希替尼显著延长中位PFS至18.9个月,对比EGFR TKI标准治疗中位PFS 10.2个月,降低54%疾病进展或死亡风险,所有亚组均观察到一致获益。18.9个月的中位PFS刷新既往所有系统性治疗记录,KM曲线从很早就分开。

14.png15.png16.png17.png18.png预设的OS中期分析显示,奥希替尼对比SOC风险比(HR)0.63,p=0.0068(未低于统计学显著性阈值0.0015),奥希替尼组表现出初步的具有临床意义的OS获益,后续将进行最终OS分析进一步证实。

19.png安全性方面与既往研究相一致,奥希替尼较标准治疗表现出更好的耐受性,三级以上治疗相关不良事件17.6% vs. 28.2%,导致治疗终止AE 13.3% vs. 18.1%。在使用奥希替尼治疗的患者中,最常见的 AE 是腹泻(58% [≥3级;2%])与皮肤干燥(32% [≥3级;<1%],而对照组治疗的患者中,最常见的 AE 是腹泻(57% [≥3级;3%])与皮炎痤疮(48% [≥3级;5%])。

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研究结论:奥希替尼相比于标准治疗,显著延长PFS,降低了54%的疾病进展风险,两条曲线从很早就分开。无论患者是否合并有基线脑转移,从奥希替尼的治疗中获益相当;相比于标准治疗方案,奥希替尼的疗效持续时间延长一倍(17.2个月vs. 8.5个月)。中期OS分析,显示了奥希替尼组有获益,HR=0.63;95%CI:0.45-0.88;P=0.0068。奥希替尼组的安全性和标准治疗组相当,3度及以上的不良事件发生率更低。基于FLAURA研究结果,奥希替尼应该被推荐作为EGFR阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。

值得期待的是,中国多家研究中心参与了FLAURA研究中国人群患者入组,本次报道仅包括部分中国患者数据,所有中国人群数据将在2018年数据截止后报道。


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