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【35 under 35】2-刁德昌教授:SWOG-S1604研究为BRAF突变型转移性结直肠癌多靶点精准治疗揭开新篇章

1421人阅读  07月17日
消化系统肿瘤

作者:刁德昌 广东省中医院胃肠外科

来源:肿瘤资讯
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20周年.jpgAbstract 3505:依立替康+西妥昔单抗±威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌(SWOG S1406)

背景:转移性结直肠癌(mCRC)具有BRAFV600突变时采用标准化疗预后差,极少对BRAF抑制剂威罗非尼有治疗反应。而临床前研究显示采用威罗非尼阻滞BRAFV600可致EGFR反馈性上调,该信号活化可采用西妥昔单抗+依立替康来降低。

方法:具有BRAFV600突变以及全RAS野生型的mCRC患者随机分入依立替康(180 mg/m2,2周)+西妥昔单抗(500 mg/m2,2周)±威罗非尼(960 mg,2次/日)组。患者入组标准是ECOG PS≤1,既往曾接受过1/2种化疗方案,且未应用抗EGFR治疗,按照是否既往应用过依立替康进行分层,明确进展后允许从对照组交叉至研究组。主要研究终点是无进展生存(PFS),检验效力90%,HR 0.5,双侧1类错误5%。

结果: 2014年12月至2016年4月共招募106例患者,99例合格,研究组49例,中位年龄62岁,59%为女性,39%具有依立替康治疗史。研究组加入威罗非尼后PFS改善,中位PFS为4.4个月,未使用威罗非尼为2.0个月。研究组和对照组的反应率分别为16%和4%,疾病控制率分别为67%和22%,二组中无依立替康治疗史患者的中位PFS分别为5.7和1.9个月。研究组的3/4级毒性更高,包括中性粒细胞减少(28% 和7%),贫血(13%和0%)和恶心(15%和0%),皮肤毒性或疲劳无增加。对照组有23例患者在疾病进展后交叉至研究组,自交叉起中位PFS为6.0个月,OS数据待正式公布。

结论:上述结果证实难治性BRAFV600突变mCRC可从依立替康+西妥昔单抗+威罗非尼三药治疗中获益,支持该联合治疗作为此分子亚型的新治疗选择。临床研究信息: NCT0216491 

屏幕快照 2017-07-15 下午12.15.13.png点评:

约7%的mCRC患者发生BRAF V600E突变,具有侵袭性生物学行为,生存期短及对标准化疗反应差。该类患者的治疗需求远远没有得到满足,研究其新的治疗策略有重要价值。BRAF V600E突变可导致MAPK信号通路的持续激活,Vemurafenib是BRAF V600E特异性抑制剂,但是和黑色素瘤患者不同,BRAF 突变mCRC患者单纯抑制BRAF位点会引起上游EGFR上调而持续活化信号通路导致Vemurafenib单药疗效不佳。并且越来越多的临床数据表明BRAF突变mCRC患者不能从抗EGFR治疗中获益。 临床前研究提示,Vemurafenib联合西妥昔单抗较单一靶药抗肿瘤效果显著改善,进一步联合伊立替康可进一步增强抗肿瘤活性。

该研究将BRAF  V600E突变型和RAS野生型mCRC患者随机分配至伊立替康和西妥昔单抗联合或不联合Vemurafenib治疗组。患者曾接受过1-2种治疗方案,且未接受过抗EGFR治疗。按照既往有无接受过伊立替康治疗进行分层。允许对照组(IC)进展的患者交叉至试验组(VIC)。主要研究终点是PFS。

结果:2014年12月至2016年4月,研究共纳入106例患者(99例符合条件,49例被分至试验组),39%曾接受过伊立替康治疗。VIC组较IC组显著改善PFS(HR 0.42,95%CI 0.260- 0.66,P < 0.001),中位PFS4.4个月 vs  2.0个月。缓解率为16% vs 4%,疾病控制率为67% vs 22%。既往未接受过伊立替康的患者中,VIC组中位PFS 5.7个月vs IC组中位PFS为1.9个月。VIC组3/4级不良事件较高,包括中性粒细胞减少症(33% vs 7%)、贫血(13% vs 0%)、恶心(20% vs 2%)。IC组有24例患者(48%)在疾病进展时交叉到试验组,自交叉至试验组开始计算,中位PFS为5.8个月,中位OS为12.1个月。总生存期VIC组 vs IC组为9.6个月vs 5.9个月,P=0.19(对照组有部分患者进展后交叉到试验组,可能影响到OS的检测效力)。

总结:这个研究是靶向BRAF突变晚期结直肠癌治疗的首个阳性研究,VIC显著改善了难治性BRAF V600E突变mCRC患者的PFS,且不良反应可耐受;应用IC方案治疗进展后的患者,在IC方案基础上增加Vemurafenib仍可提高疗效; VIC方案OS获益不显著,这可能受到IC组进展后较高比例患者接受交叉治疗的影响;对照组数据提示BRAF V600E突变mCRC患者不能从抗EGFR治疗中获益;支持进一步研究多靶点抑制联合治疗该类患者(如BEACON研究:抗EGFR+抗BRAF+MEK抑制剂);对BRAF突变患者今后的治疗指明了方向:可考虑化疗联合双靶向治疗;有必要进行III期研究验证结果。未来,这一方案能否迁移至一线治疗?值得期待。

BRAF突变型mCRC患者预后极差,需要高强度的治疗,目前的临床标准治疗为FOLFOXIRI+/-Bev(TRIBE研究的OS达20个月),该研究开启了精准医疗新篇章,未来这类患者新的标准治疗为多靶点联合治疗。

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责任编辑:肿瘤资讯-小编

                   

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