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【35 under 35】张明鑫博士:HER2阴性胃癌患者的新福音

66853人阅读  07月17日
消化系统肿瘤
作者:张明鑫 第四军医大学唐都医院消化内科
来源:肿瘤资讯
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4038 Claudin 18.2和HER2在胃癌和食管癌患者中的表达:FAST试验结果 

背景:Claudin 18.2(CLDN18.2,一种胃黏膜紧密结合蛋白)在多种肿瘤中异常表达。在FAST II期试验中(NCT01630083),IMAB362,一种抗CLDN18.2单克隆抗体,与EOX化疗联用时较单用EOX能延长进展期胃癌和食管癌患者(非曲妥珠单抗适应症)的生存。本研究的目的是评价FAST试验人群中的CLDN18.2表达和HER2共表达情况。

方法:我们对FAST试验中入组的患者组织标本进行了CLDN18.2免疫组化检测。CLDN18.2表达由染色强度和肿瘤细胞比例进行评分(中心评估)。在部分已知HER2状态的样本中,进行HER2表达量与CLDN18.2表达量的联合评估。

结果:FAST研究中730例患者中,685例(94%)进行了免疫组化,其中49%(n=333/685)符合FAST CLDN18.2表达标准(在>40%肿瘤细胞中>2+的强度)。在154例已知HER2状态的样本中,大多数(84%;n=129/154)为HER2–。另外,154例样本中的94例(61%)符合FAST CLDN18.2表达标准,其中14%(n=13/94)共表达HER2(表格)。 

结论:FAST试验的患者样本中,有近一半符合CLDN18.2表达标准。在已知HER2状态的样本中,CLDN18.2和HER2在14%中共表达。这些数据显示CLDN18.2可能在Her2(-)表达(不适合HER2靶向)的胃癌和食管癌亚人群中起作用。NCT01630083

屏幕快照 2017-07-16 下午7.15.43.png点评:CLDN18.2属于紧密连接蛋白家族成员,可以控制细胞间分子流动。CLDN18.2广泛表达于多种肿瘤,70%-90%表达在胆管细胞癌、胰腺癌、胃癌和卵巢粘液腺癌,约10%表达在卵巢癌、非小细胞肺癌。细胞谱系研究证实,CLDN18.2在大部分正常组织中不表达,仅低水平表达于已分化的胃粘膜中,且在胃干细胞中不表达,但在胃癌原发及转移部位呈显著高表达。正因为CLDN18.2独特的细胞功能和组织特异性,使其成为特异性靶点[1]。

IMAB362是首个靶向CLDN18.2的抗体,当该抗体附着在癌细胞的CLDN8.2上,被涂在抗体上的各种类型的细胞和可溶性免疫效应物通过杀死癌症细胞产生应答[2]。2016年的ASCO对FAST进行了报道,这是一项探讨表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨(EOX)联合或不联合IMAB362一线治疗进展期胃及胃食管交界腺癌的国际、多中心、随机、II期临床研究,结果显示:IMAB362联合EOX较单纯EOX治疗组可以明显改善患者的PFS(7.9月和4.8月,HR 0.47,P = 0.001),mOS分别为13.2月和8.4月(HR 0.36,P=0.001)。在CLDN18.2高表达患者中mPFS分别为7.2月和5.6月(HR0.36,P <0.0005);mOS的差异则更大,分别为16.7月和9月(HR0.45, P <0.0005)。但不良反应发生率并未增加,EOX+IMAB362的化疗方案是有效且可耐受的,为晚期CLDN18.2阳性患者带来福音。

MAB362是胃癌领域中值得期待的药物,等待后续的III期临床研究可否重现II期临床的生存获益,寄期望于CLDN18.2会是HER2之后下一个关键靶点。但是可惜的是,本研究未进行HER2的检测,也就无法明确HER2和CLDN18.2是否存在共表达。

为更好的指导胃癌的靶向治疗的人群选择,故基于FAST研究继续进行了上述研究。结果显示,FAST试验的患者样本中,有近一半符合CLDN18.2表达标准。在已知HER2状态的样本中,CLDN18.2和HER2在14%中共表达。这些数据显示CLDN18.2可能在HER2阴性(不适合HER2靶向)的胃癌和食管癌亚人群中起作用。

胃癌是世界上第五种最常见的癌症,2012年有接近100万新增胃癌病例。晚期或复发性胃癌的标准一线治疗是化疗。根据HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版),HER2阳性的胃癌是一类独特的疾病亚型,多项国外的大样本研究发现胃癌中HER2的阳性率为7.0%-20.2%。而国内两项大型多中心研究数据显示,中国胃癌患者的HER2阳性率为12%-13%[3]。HER2阴性的患者群更多,而如何靶向HER2阴性的人群是目前研究的难题。本研究的发现为上述患者的治疗带来了曙光,鉴于在晚期胃癌患者中两者的共表达率很低,故HER2阴性患者可考虑选择IMAB362靶向治疗。结合FAST的研究结果,IMAB362在CLDN18.2高表达的胃癌人群中可以成倍的延长患者的PFS和OS,HER2阴性患者行CLDN18.2检测后如果高表达,可选择上述有效的抗体治疗。

对于预后差、药物进展不多的胃癌领域,上述研究令人振奋,期待更多的临床研究结果。

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参考文献

1.     Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, Usener D, Brandenburg G, Seitz G, Huber C, Türeci O. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-34.

2.     Wöll S, Schlitter AM, Dhaene K, Roller M, Esposito I, Sahin U, Türeci Ö. Claudin 18.2 is a target for IMAB362 antibody in pancreatic neoplasms. Int J Cancer. 2014;134(3):731-9.

3.      中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会. HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版). 临床肿瘤学杂志, 2016,21(9):831-839.


责任编辑:肿瘤资讯-宋小编

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评论
07月18日
孔宁🐼
赞👍🏻