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【35 under 35】徐英辉博士:非小细胞肺癌术后辅助治疗之重新思考与优化选择

379085人阅读  07月17日
肺癌
作者:徐英辉 吉林大学第一医院 肿瘤中心
来源:肿瘤资讯
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Abstract 8500:吉非替尼(G)对比长春瑞滨+顺铂(VP)辅助治疗II~IIIA期(N1-N2)EGFR敏感突变型非小细胞肺癌(ADJUVANT研究):一项随机、III期临床试验(CTONG 1104)

背景:II~IIIA期非小细胞肺癌患者的标准辅助治疗方案是以顺铂为基础的辅助化疗。在BR19和RADIANT试验中,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)用于未加选择的早期NSCLC术后辅助治疗,没有显示出获益。ADJUVANT研究(NCT01405079)是第一项在完全性切除术后II-IIIA期 (N1-N2) 伴EGFR突变的NSCLC患者中,应用吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂辅助治疗的随机对照研究。

方法:完全切除的II~IIIA期(N1-N2)EGFR活化突变的NSCLC患者随机分为两组,1:1接受吉非替尼(250mg每日一次),24个月;或长春瑞滨(25 mg/m2 ,d1,d8天)联合顺铂(75 mg/ m2 d1),每3周为1周期,共4个周期。分层因素包括淋巴结状态(pN1/N2)和EGFR突变状态。主要研究终点为意向性人群的无病生存期(DFS)。

结果:222例患者随机分配入组(自2011年9月19日至2014年4月24日)。两组基线特征均衡。到数据截止时,G组的中位治疗时间为21.9个月,VP组中位治疗周期为4个周期。中位随访时间为36.5个月(范围:0.1到62.8)。G组患者中位DFS显著更长(28.7个月;95%CI,24.9-32.5)对比VP组(18.0个月,95% CI,13.6-22.3;危险比0.60;95% CI 0.42-0.87;P = 0.005)。G组的3年DFS显著优于VP组(34% vs. 27%;P = 0.013)。达到生存终点76例(34.2%)。G组患者中进行亚组分析,淋巴结状态(pN1/N2期)与DFS显著相关(P<0.05)。G组的3级或以上不良事件发生率显著少于VP组(12.3%比48.3%;P<0.001)。G组患者未发生间质性肺炎。

结论:在完全性切除术后EGFR敏感突变的II~IIIA期(N1-N2)NSCLC,G对比VP方案作为辅助治疗,可以显著延长患者DFS。吉非替尼可作为EGFR突变型II~IIIA期NSCLC患者的一个重要的治疗选择。临床试验信息NCT01405079。

屏幕快照 2017-07-15 下午4.00.06.png点评:这是一项针对非小细胞肺癌(NSCLC)术后辅助靶向治疗的大型临床研究。NSCLC术后辅助治疗长期以来一直备受争议:做与不做?如何做?这些问题早已成为人们讨论的焦点。同时,不断的临床实践也给我们带来许多思考:

一、R0切除靠谱吗?

当肿瘤被完全切除(R0)后,应用TKI类药物治疗的靶病灶在何处?我们所谓的R0切除,即是将肿瘤完全切除。既然R0切除后肿瘤病灶已经没有了,那为什么仍有25%-50%早期肺癌患者会出现复发或转移呢。这是因为肿瘤病灶常自发或因诊疗操作等原因导致肿瘤细胞释放进入外周血循环中,即循环肿瘤细胞(CTCs)[1],这些细胞与肿瘤组织内细胞具有相同的表型[2],亦称为微转移[3],而且N1/N2淋巴结发生转移的比率越高,说明循环中肿瘤负荷越大,短时间内复发和转移风险越高,预后越差[4]。在微转移发生的时候,这些手术是否还可以称为R0切除呢?如果非真正的R0切除,那么疾病便有残留。正因如此,术后辅助治疗的意义也随之彰显,其靶病灶便是循环中的肿瘤细胞。

二、辅助治疗“赛马闸门已打开,竞赛仍在继续”

2003年国际肺癌辅助治疗试验(IALT)[5]的研究结果垫定了含铂方案化疗用于NSCLC术后辅助化疗的有效性,使早期肺癌5年生存率提高5%,这是一个划时代的改变,为后期术后辅助治疗的发展和成熟奠定了不可或缺的基础。但是,辅助化疗虽然可以使一部分患者获益,但获益率仅为5%,而且化疗产生的副作用影响患者的耐受性和依从性,甚至使患者可能面临更高的非肿瘤死亡风险。所以副作用相对较小的靶向治疗才更加备受青睐。

三、上帝已经把权柄给了我们,我们何以不为呢?

回首过去,我们不禁思索:为什么既往那么多包括BR19[6]和RADIANT[7]在内的将靶向药物用于术后辅助治疗的临床研究结果均以失败告终呢?众所周知,既往的临床研究筛选患者缺乏特异性,多是在EGFR状态未明的情况下进行的,我们推测这也是导致临床研究失败的主要原因所在。正因如此,CTONG 1104很好地利用了这一点,所有入组患者均为N1/N2阳性(具有一定的肿瘤负荷),且含有EGFR敏感突变(19 del和/或21 L858R),这为EGFR-TKI药物(吉非替尼)在术后辅助治疗上获得28.7个月DFS的生存优势提供了充分的理论依据。

虽然OS才是评价患者是否最终生存获益的金标准,这一临床研究OS尚未达到。但根据既往的临床研究结果(如OPTIMAL[8], LUX-LUNG3、6[9], ENSURE[10]等),一组是先化疗后靶向,另一组是先靶向后化疗,二者OS并未得到显著性差异,因此,CTONG 1104这一研究的OS完全有可能是阴性。而我们常说的靶向优于化疗,是因为它改善了PFS,而PFS又与患者的生活质量密切相关。我们在考虑OS的同时更要以PFS为标准,以改善患者生活质量为目的进行治疗。

综上所述,CTONG 1104研究首开先河,改变了NSCLC术后辅助化疗的主导地位,以更小的副作用和更好的耐受性,精准清除血循环中微小残留病灶,显著延长DFS,改善生活质量。目前,这个结果是令人振奋和充满期待的。

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参考文献

1.   Pachmann K, Clement JH, Schneider CP, Willen B, Camara O, Pachmann U, Hoffken K. Standardized quantification of circulating peripheral tumor cells from lung and breast cancer. Clin Chem Lab Med 2005;43(6):617-627.

2.   Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, Ulkus L, Brannigan B, Collura CV, Inserra E, Diederichs S, Iafrate AJ, Bell DW, Digumarthy S, Muzikansky A, Irimia D, Settleman J, Tompkins RG, Lynch TJ, Toner M, Haber DA. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med 2008;359(4):366-377.

3.   Benlloch S, Galbis-Caravajal JM, Alenda C, Peiro FM, Sanchez-Ronco M, Rodriguez-Paniagua JM, Baschwitz B, Rojas E, Massuti B. Expression of molecular markers in mediastinal nodes from resected stage I non-small-cell lung cancer (NSCLC): prognostic impact and potential role as markers of occult micrometastases. Ann Oncol 2009;20(1):91-97.

4.   Taylor MD, Lapar DJ, Thomas CJ, Persinger M, Stelow EB, Kozower BD, Lau CL, Jones DR. Lymph node ratio predicts recurrence and survival after R0 resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2013;96(4):1163-1170.

5.   Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J, International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative G. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4):351-360.

6.   Goss GD, O'Callaghan C, Lorimer I, Tsao MS, Masters GA, Jett J, Edelman MJ, Lilenbaum R, Choy H, Khuri F, Pisters K, Gandara D, Kernstine K, Butts C, Noble J, Hensing TA, Rowland K, Schiller J, Ding K, Shepherd FA. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 2013;31(27):3320-3326.

7.   Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE, O'Brien ME, Spigel DR, Crino L, Tsai CM, Kim JH, Cho EK, Hoffman PC, Orlov SV, Serwatowski P, Wang J, Foley MA, Horan JD, Shepherd FA. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol 2015;33(34):4007-4014.

8.   Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, Zhang S, Wang J, Zhou S, Ren S, Lu S, Zhang L, Hu C, Hu C, Luo Y, Chen L, Ye M, Huang J, Zhi X, Zhang Y, Xiu Q, Ma J, Zhang L, You C. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol 2015;26(9):1877-1883.

9.   Yang JC, Wu YL, Schuler M, Sebastian M, Popat S, Yamamoto N, Zhou C, Hu CP, O'Byrne K, Feng J, Lu S, Huang Y, Geater SL, Lee KY, Tsai CM, Gorbunova V, Hirsh V, Bennouna J, Orlov S, Mok T, Boyer M, Su WC, Lee KH, Kato T, Massey D, Shahidi M, Zazulina V, Sequist LV. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16(2):141-151.

10.  Wu YL, Zhou C, Liam CK, Wu G, Liu X, Zhong Z, Lu S, Cheng Y, Han B, Chen L, Huang C, Qin S, Zhu Y, Pan H, Liang H, Li E, Jiang G, How SH, Fernando MC, Zhang Y, Xia F, Zuo Y. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol 2015;26(9):1883-1889.

责任编辑:肿瘤资讯-宋小编

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评论
07月26日
蒙蒙
点评精彩,思路清晰,语言生动,很棒的文章!
07月19日
强哥
这个分析,简直了好牛🐮
07月18日
今觉
好文章,条理清晰!希望能看到作者更多的文章。