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【35 under 35】章琦博士:“刺破金身,直捣黄龙:晚期胰腺癌靶向治疗新希望”

17799人阅读  07月17日
肝胆肿瘤
作者:章琦 浙江大学医学院附属第二医院 肝胆胰外科
来源:肿瘤资讯
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Abstract4008:比较PEGPH20+纳米紫杉醇+吉西他滨(PAG)与AG治疗不可切除转移性胰腺导管腺癌(mPDA)

背景:透明质酸(HA)在肿瘤微环境中累积导致肿瘤压力增加、血管受压和降低药物进入。PEGPH20能降解HA,增加抗癌药物分发至肿瘤内部的机会。

方法:在这项II期研究的第一阶段,未治疗的mPDA患者1:1随机分入PAG(P 3 mg/kg 静脉 2×/wk×3 wks第1周期,第2周期后1×/wk×3 wks)和AG组,因PAG组血栓栓塞(TE)事件的不平衡,导致~40%患者停用PEGPH20,高危发生TE且需要依诺肝素预防的患者被排除入组。研究的第2阶段,以2:1随机进入PAG和AG组,肿瘤HA检测采用VENTANA HA RxDx方法分析。主要研究终点是PFS和TE事件率,次要终点是HA水平下的PFS和ORR。

结果:共纳入279例患者,231例可评估有效性,246例患者有HA数据,84例为高HA。2016年12月16日PAG和AG组的PFS达统计学显著差异,HR0.73,p=0.048,见下表,二组高HA患者的PFS也具统计学差异,ORR分别为46%和34%,总生存分别为11.5和8.5个月,采用依诺肝素预防后二组TE事件相似。治疗相关副反应包括外周水肿(PAG63% 和AG26%)、中性粒细胞减少(34%和19%)、肌肉痉挛(56%和3%)和肌痛(26%和7%)。

结论:这项研究达到了主要研究终点,高HA患者的PFS改善最为显著,总之研究数据支持HA可作为选择PEGPH20进行治疗的生物标志。现在正在进行的III期HAOL301研究将PFS和OS均作为主要研究终点。

屏幕快照 2017-07-15 下午3.17.11.png点评:PDA对现有免疫治疗和放化疗均不敏感,临床治疗效果差。PDA特征性的结缔组织变造成癌细胞缺氧、间质压力升高、肿瘤血管压缩,导致抗肿瘤药物难以有效渗透。通过调控间质成分重塑肿瘤微环境,从而增加抗肿瘤药物渗透性的策略已被多项动物实验证实可行[1, 2]。HA是PDA间质的主要成分之一,在原发灶和转移灶中均大量存在,是mPDA患者预后的独立预测因子[3]。据此,Halozyme公司开发了聚乙二醇化的人重组HA酶(即PEGPH20),以期通过降解HA改善mPDA化疗效果。目前,NCCN指南推荐的mPDA一线治疗首选方案为FOLFIRINOX和AG方案,分别由PRODIGE4/ACCORD1研究[4]和MPACT研究[5]所奠定。PEGPH20的II期临床试验由两阶段组成,旨在评价该药物与AG方案联用在初治mPDA中的有效性和安全性。2016年ASCO会议报道的第一阶段(n=144)研究结果显示,PAG方案在高HA患者中取得较好的疗效(PFS,9.2 vs. 6.0月;ORR,50.0% vs. 33.3%);同时也发现PAG组血栓事件明显增多(43% vs. 25%)[6]。因此,在第二阶段(n=133)研究中特别增加了低分子肝素的预防性使用。本次ASCO会议报道了该II期临床研究的第二阶段及合并分析结果,主要终点PFS和血栓事件均达到。虽然在总体患者中,PAG与AG相比PFS的增加比较有限(仅0.7月);但在占总体约30%的高HA患者中,PFS的增加达到4.0个月,并将疾病进展风险降低了近一半。考虑到这是在晚期PDA中与目前最优一线治疗方案的比较,PFS获益比较满意;若进一步考虑第一阶段中PAG组约40%患者因血栓事件而停用PEGPH20,PAG方案的整体疗效还可能存在一定程度的低估。本研究中,AG组在疗效与副作用方面的表现与MPACT研究高度一致,也增加了试验结果的可信度。高HA患者的巨大获益不仅实现了PEGPH20作用原理的临床验证,同时也证实了试验中所用HA检测方案的可行性,为未来提供了可能获益人群的筛选方法。同样,在第二阶段的高HA人群中,OS也显示出较好的获益趋势(11.7 vs. 7.8月),但因样本量有限(n=37)未能达到统计学差异。正在全球20多个国家进行的III期临床试验(n=420,仅招募高HA患者)结果将可能就OS给出明确的答案。另一方面,通过肝素的使用,血栓事件风险与对照组无异,基本可控制在10%以内,也没有增加出血风险。虽然外周水肿、肌肉痉挛、肌痛和中性粒细胞减少的发生率在PAG组明显增高,但相关3级以上并发症发生率差异并不大(1-12%)。总之,该II期研究进一步验证了通过降解HA增加PDA化疗敏感性这一策略的可行性,为PEGPH20与其它抗肿瘤药物联用策略提供了初步证据。PEGPH20的III期研究将可能为1/3的mPDA患者带来更有效的治疗方案,其最终结果令人期待。

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参考文献

1 Olive KP, et al. Science 2009;324:1457.

2 Chauhan VP, et al. Nat Commun 2013;4:2516. 

3 Whatcott CJ, et al. Clin Cancer Res 2015;21:3561.

4 Conroy T, et al. N Engl J Med 2011;364:1817.

5 Von Hoff DD, et al. N Engl J Med 2013;369:1691.

6 Bullock A, et al. Final analysis of stage 1 data from a randomized phase 2 study of PEGPH20 plus nab-paclitaxel/gemcitabine in stage IV previously untreated pancreatic cancer patients, utilizing Ventana companion diagnostic assay. Presented at 2016 ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2016; Chicago, IL, USA.

责任编辑:肿瘤资讯-小编

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评论
07月17日
浆糊🍉
浙江大学医学院附属第二医院
厉害啊