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【35 under 35】王静姝博士:CDK4/6抑制剂Abemaciclib在HR+进展期乳腺癌二线治疗中的研究进展

21565人阅读  07月17日
乳腺癌
作者:王静姝 中山大学孙逸仙纪念医院肿瘤科化疗专科
来源:肿瘤资讯
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Abstract1000:Abemaciclib联合氟维司群治疗内分泌耐药HR+/HER2-进展期乳腺癌

背景:Abemaciclib是一种口服细胞周期抑制剂,能够特异性抑制CDK4/6激酶,单药可用于难治性及转移性HR+乳腺癌患者治疗。Abemaciclib联合氟维司群(F)用于HR+/和HER2-进展期乳腺癌的有效性和安全性有待3期临床研究明确。  

方法:MONARCH 2是一项3期双盲临床试验,旨在评估abemaciclib + F对比安慰剂(P) + F治疗HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。入组标准为内分泌治疗期间失败或内分泌治疗结束12个月内进展,或者在晚期疾病一项内分泌治疗进展的患者。按2:1随机分成两组,分别接受150mg或200 mg abemaciclib,Q12H或P+F (500 mg/日)。入组患者根据肿瘤转移部位(内脏,仅骨转移或其他)、对之前内分泌治疗耐药(首次vs第二次)等因素进行分层。围绝经/绝经前患者均接受过促性腺激素释放激素激动剂治疗。主要研究终点是经研究者评估的中位进展时间(PFS),次要研究终点是客观缓解率(ORR)和其他有效性、安全性指标。

结果:669例患者被随机分成两组:abemaciclib + F (N=446)和 P + F (N=223)。56%的患者具有内脏转移,72%患者具有可测量病灶,25%患者具有原发内分泌耐药,82%患者为绝经后状态。在对意向性治疗患者进行分析时,379例患者观察到中位生存时间。PFS结果为abemaciclib + F:16.4月,P + F:9.3月;HR:0.553; 95% CI: 0.449, 0.681;P< 0.0000001。在具有可测量病灶的患者当中,ORR:abemaciclib + F组:48.1% (完全缓解率为3.5%);P + F组:21.3% (完全缓解率0%)。最常见的治疗相关不良反应为腹泻(abemaciclib + F vs P + F:86.4% vs 24.7%)、中性粒细胞减少(46.0% vs 4.0%)、恶心(45.1% vs 22.9%)、发热 (39.9% vs 26.9%)。

结论:Abemaciclib联合氟维司群可显著提高 HR+/HER2-晚期内分泌治疗失败的乳腺癌患者的PFS和ORR,可作为该类患者的一种有效治疗方案。

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点评:

1. CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长晚期乳腺癌的无进展生存  

CDK4/6抑制剂的应用是近年来乳腺癌治疗方面的最重要进展,几项大型III期临床试验均证实CDK4/6抑制剂联合抗雌激素治疗能够显著改善患者的无进展生存。在2016年底发表的PALOMA-2临床试验比较了CDK4/6抑制剂palbociclib联合来曲唑用于晚期Luminal型乳腺癌的一线治疗,结果显示与来曲唑单药相比,联合用药能够显著延长无进展生存期(24.8 vs 14.5月,p < 0.001)[1]。对于二线内分泌治疗,2016年发表于Lancet oncology的PALOMA-3的3期临床试验则研究palbociclib联合氟维司群用于一线内分泌治疗进展的晚期Luminal型乳腺癌的二线治疗疗效,结果显示与氟维司群单药相比,联合用药能够显著延长无进展生存期(9.5 vs 4.6月,p <0.001)[2];而本次ASCO会议报导的MONARCH 2研究则比较CDK4/6抑制剂abemaciclib联合氟维司群与氟维司群单药的疗效。该研究同样发现联合用药可以延长无进展生存期(16.4 vs 9.3月,p < 0.001)[3-4],其主要3/4级毒副作用有中性粒细胞减少和腹泻,剂量调整后可明显减轻,患者一般可良好耐受。这些临床试验以及既往研究表明,CDK4/6抑制剂可以作为晚期乳腺癌的有效治疗药物。

2. 良好疾病控制是否能够完全转化为生存获益

虽然MONARCH 2研究显示abemaciclib联合氟维司群显著延长无进展生存期,但是否能够转化为总生存本次ASCO未有报导。PALOMA-3研究也是一个类似设计的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的二线治疗研究,显示palbociclib联合氟维司群作为二线治疗显著延长PFS,但是也未报导总生存资料。而在一线治疗的研究中,PALOMA-1比较palbociclib联合来曲唑与来曲唑单药的差别,证实联合用药可以显著延长无进展生存期(20.2 vs 10.2月)[5],然而今年ASCO报道的OS的结果提示PFS的延长并没有转化为OS的获益(37.5 vs 33.3月,P>0.05)。我们期待PALOMA-2、MONALEESA-2与MONARCH 2三个大型3期的总生存结果,从而回答CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗带来的显著PFS延长是否最终能够转化为总生存获益这一临床问题,我们拭目以待。

3. Luminal型晚期乳腺癌内分泌治疗进展后的用药选择

近年来对Luminal型晚期乳腺癌抗雌激素治疗进展后的用药选择研究很多,包括芳香化酶抑制剂、氟维司群、以及联合CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂依维莫司等可供选择。氟维司群是一种类固醇类雌激素受体(ER)下调剂, CONFIRM研究比较了不同剂量氟维司群对激素受体阳性的转移性绝经后复发乳腺癌患者的二线治疗,结果氟维司群500mg组PFS达到6.5个月[6]。依维莫司是哺乳动物雷帕霉素受体(mTOR)阻断剂,BOLERO-2研究证实,依维莫司联合芳香化酶抑制剂依西美坦相比依西美坦单药,能够显著延长抗雌激素治疗失败晚期乳腺癌的无进展生存期(10.6 vs 4.1月)[7]。对于Luminal型晚期乳腺癌内分泌治疗进展后的二线用药选择,从目前的数据来看,内分泌联合靶向治疗的几个研究(CONFIRM、BOLERO-2、PALOMA-3、MONARCH 2)显示在内分泌治疗的基础上加上靶向药物似乎更能带来PFS的延长,但目前联合哪一个靶向药是更优化的选择还缺乏头对头的临床研究证实。

总结: Luminal型晚期乳腺癌内分泌治疗失败后AI互换的疗效欠佳,CDK4/6抑制剂palbociclib、Ribociclib以及abemaciclib的出现为内分泌耐药患者带来了新的希望。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗治疗能够显著改善无进展生存,但是能否改善总生存还有待长期随访数据进一步确认。

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参考文献

1. Finn R S, Martin M, Rugo H S, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(20):1925.

2. Cristofanilli M, Turner N C, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(4): 425-439.

3. Sledge Jr G W, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination WithFulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017: JCO. 2017.73. 7585.

4. Matthew P. Goetz, Masakazu Toi, Suzanne Klise, Martin Frenzel, NawelBourayou, and Angelo Di Leo. MONARCH 3: A randomized phase III study of anastrozole or letrozole plus abemaciclib, a CDK4/6 inhibitor, or placebo in first-line treatment of women with HR+, HER2-locoregionally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). Journal of Clinical Oncology 2015 33:15_suppl, TPS624-TPS624

5. Turner N C, Ro J, André F, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(3):209.

6.Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor–positive advanced breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(30): 4594-4600.

7.Beaver J A, Park B H. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer[J]. Future oncology, 2012, 8(6): 651-657.

责任编辑:肿瘤资讯-小编

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评论
07月19日
TJ
见解独特,观点正确,值得一读。
07月18日
159****0862
中山大学孙逸仙纪念医院
谢谢覃博士!
07月18日
159****0862
中山大学孙逸仙纪念医院
有不同的见解我们可以在这里一起讨论,谢谢大家!