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【35 under 35】石薇博士:ASCO 2017-菌群增强抗肿瘤免疫治疗疗效的研究进展解读

4377人阅读  07月17日
其他肿瘤
作者:石薇 复旦大学附属肿瘤医院 放疗科
来源:肿瘤资讯
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标题:Abstract 3008:转移性黑色素瘤患者的肠道菌群多样性及组成与抗PD-1治疗的疗效及患者PFS的关联性研究

背景: 近年来,免疫检查点抑制剂(ICB)在肿瘤治疗中取得了重大突破,但其疗效在转移性黑色素瘤(MM)患者身上具有很大的个体差异性。迫切需要寻找预测疗效的生物标志物及寻找克服耐药的方法。微生物组在肿瘤中的作用得到越来越多地重视,在小鼠模型中发现肠道菌群可增加ICB的效果。目前在患者身上的研究很有限,本研究纳入MM患者,分析其菌群对抗PD-1疗效的影响。

方法:在221例MM患者中,收集口腔(n= 234)和肠道(n= 120)菌群。多数患者接受PD-1为基础的治疗(n= 105)。根据RECIST标准,将接受PD-1治疗的患者分为有效(R)或无效(NR)者。使用16S rRNA和全基因组测序(WGS)对菌群进行分析。肿瘤的免疫学特征运用免疫组化染色、流式细胞技术、细胞因子谱及基因表达谱来分析。

结果:在接受抗PD-1治疗的患者中,R组和NR组患者肠道菌群在多样性和组成上存在很大差异。与NR组相比,R组的肠道菌群多样性更高(p=0.03)。在肠道菌群组成上两组也不同,R组梭菌目(Clostridiales)更常见,NR组拟杆菌目(Bacteroidales)更常见。免疫方面,R组的肿瘤微环境中CD8+细胞毒性T细胞浸润更多,并且这与该组中富含的特征性肠道菌群具有相关性(r=0.59, 0.014)。其它检测也显示R组具有更强的抗肿瘤免疫反应,WGS发现R组与NR组代谢特征不同。R组中,抗PD-1治疗带来的PFS延长与该组中的更丰富的菌群组成 (p=0.009; HR=7.67),及其存在的特征性肠道菌群(p=0.007;HR=3.88)具有关联性。

结论:在接受抗PD-1治疗的患者中,R组与NR组之间肠道菌群多样性和特征性菌群不同,这具有潜在深远的运用价值。但这个结论需在更大样本和更多癌种上进行验证。

屏幕快照 2017-07-16 下午7.25.43.png点评:

数万亿的微生物细胞(包括细菌,古生菌,真菌,病毒等)共同生活在人类的胃肠道,构成了有机的微生物生态系统。十亿年的哺乳动物与微生物共同进化带来了相互的依赖。随着微生物分析技术的进步,人类对于肠道微生物及其功能有了更深入的认识[1],包括认识到肠道菌群参与影响人体免疫系统的功能[2-4]。影响ICB疗效的因素众多[5, 6],小鼠黑色素瘤模型上的研究提示肠道菌群也参与影响ICB的疗效:拟杆菌属(Bacteroides)的某些菌种如多形拟杆(B.thetaiotaomicron)和脆弱拟杆菌(B.fragilis)参与抗CTLA-4 疗效的发挥[7];双歧杆菌属(Bifidobacterium)参与增强抗PD-L1的疗效[8]。这两项研究提示或可以通过调节肠道菌群来提高ICB的疗效。当然,在此之前,首先需要在患者身上验证小鼠模型上得到的结论。

来自于MD Anderson癌症中心的Jennifer A. Wargo教授团队在ASCO 2017 上报道了MM患者的肠道菌群多样性及组成与抗PD-1治疗的疗效及患者PFS具有关联性[9]。研究者试图在MM患者上验证肠道菌群通过增强免疫反应来提高疗效及延长PFS,需要指出的是,在治疗有效组中观察到特征的菌群以及同时增强的免疫反应,这只能建立特征的菌群,增强的免疫反应及疗效这三者之间的关联性,很难证明特征的菌群能提高疗效这一因果关系,也不能证明菌群是通过增强免疫来提高疗效的。其次,研究者没有报道在MM患者上是否观察到肠道菌群对ICB的毒性的影响[7, 10, 11]。另外,该研究主要关注了特定的细菌菌群,需要指出的是,肠道内大量不同的菌群之间以及和其它肠道微生物如古生菌,真菌,病毒等之间存在着潜在的功能上的相互作用[1]

对比该项研究[9]与小鼠黑色素瘤模型上抗PD-L1疗效的研究[8],在小鼠模型上,研究提示双歧杆菌属(Bifidobacterium)可以增强抗PD-L1的疗效[8]。尽管都是研究黑色素瘤对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的反应,但是在人体和动物实验中,不同的菌群被认为参与增强疗效。这种不同或许是由患者和荷瘤动物之间存在的遗传背景,肿瘤基因组,肠道菌群等的极大差异造成的。当然,也有可能,纳入研究的研究对象数量不够多,造成了结果的不可靠。目前还不清楚肠道菌群提高ICB的疗效的具体机制。动物研究提示双歧杆菌属(Bifidobacterium)参与增强抗PD-L1的疗效,并且该菌单独运用就能激发抗肿瘤免疫;双歧杆菌属(Bifidobacterium)或通过增强树突状细胞的功能从而刺激CD8+ T 细胞的活化和其在肿瘤周围的富集,从而来提高抗肿瘤免疫[8]。肠道菌群的代谢产物可能参与其中。

据笔者所知,本项研究是较早几个系统地在MM患者身上探索ICB疗效与菌群之间的关系的研究。其它研究还包括下面两项,ASCO 2017上来自Andrew Y. Koh教授的壁报[12]和早前来自于法国Franck Carbonnel教授的研究[13]。这两项研究也都提示特定菌群与患者对ICB的反应性或具有关联。各项研究[9, 12, 13]得出的参与提高特定ICB疗效的具体菌群并不一致,这提示得到的疗效与菌群之间的关联性需要在更多的患者身上验证,以确保其真实性。此外,可能不同的菌群或者菌群组合都可能发挥相似的增强疗效的作用。如同Vetizou等报道的,除去拟杆菌属(Bacteroides)而外,洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)也能够增强抗CTLA-4的疗效[7]。后续比较分析ICB治疗R组与NR组之间菌群代谢特征的差异或许也可以带给我们启发。

综上,来自于Jennifer A. Wargo教授团队的研究[9]及其它类似研究[12, 13]提示在MM患者身上,肠道菌群可能参与影响ICB的疗效。我们对肠道微生物可能影响ICB疗效及其机制的探索还在继续,于此同时,不少团队包括Jennifer A. Wargo教授已经开始开展更多的临床研究,包括使用粪便微生物组移植及其它的方法来验证通过调节肠道微生物来提高ICB疗效的可行性。

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参考文献

1. Lynch, S.V. and O. Pedersen, The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med, 2016. 375(24): p. 2369-2379.

2. Ivanov, II and K. Honda, Intestinal commensal microbes as immune modulators. Cell Host Microbe, 2012. 12(4): p. 496-508.

3. Round, J.L. and S.K. Mazmanian, The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol, 2009. 9(5): p. 313-23.

4. Hooper, L.V., D.R. Littman, and A.J. Macpherson, Interactions between the microbiota and the immune system. Science, 2012. 336(6086): p. 1268-73.

5. Cogdill, A.P., M.C. Andrews, and J.A. Wargo, Hallmarks of response to immune checkpoint blockade. Br J Cancer, 2017. 117(1): p. 1-7.

6. Pitt, J.M., et al., Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors. Immunity, 2016. 44(6): p. 1255-69.

7. Vetizou, M., et al., Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science, 2015. 350(6264): p. 1079-84.

8. Sivan, A., et al., Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science, 2015. 350(6264): p. 1084-9.

9. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3008).

10. Dubin, K., et al., Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nat Commun, 2016. 7: p. 10391.

11. Dasgupta, S., et al., Plasmacytoid dendritic cells mediate anti-inflammatory responses to a gut commensal molecule via both innate and adaptive mechanisms. Cell Host Microbe, 2014. 15(4): p. 413-23.

12. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9516).

13. Chaput, N., et al., Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab. Ann Oncol, 2017. 28(6): p. 1368-1379.



责任编辑:肿瘤资讯-小编

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