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【35 under 35】文凤博士:免疫治疗新探索,肠癌患者新希望

5123人阅读  07月17日
消化系统肿瘤
作者:文凤 四川大学华西医院肿瘤中心
来源:肿瘤资讯
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Abstract 3002:双特异性(CEA和CD3)抗体(CEA-TCB)±atezolizumab治疗转移性结直肠癌(mCRC)疗效和安全 Ia/Ib期研究

背景: CEA-TCB(RO6958688)为新的作用于肿瘤细胞CEA和T细胞CD3的双特异性抗体。临床前模型,CEA-TCB具有潜在抗肿瘤活性,增加肿瘤内T细胞浸润,激活且上调PD-1/PD-L1。

方法:两组正进行剂量递增I期研究,CEA-TCB单药(每周一次)联合或不联合atezolizumab(1200 mg,每3周一次)治疗CEA阳性实体瘤。单药组:80例(mCRC68例),CEA-TCB剂量从0.05 mg递增至600 mg。联合组,38例(mCRC28例),CEA-TCB剂量从5mg递增至160 mg。单药使用贝叶斯回归模型指导剂量爬坡。数据截止至2017年1月15日。

结果:CEA-TCB≥60mg(单药组36例,联合组10例)。第一次给药后CT扫描肿瘤炎症与CEA-TCB模型作用一致。PR(RECIST v1.1)单药组2例(5%)(均为MSS),联合组S2组2例(20%,1例MSS)。起始肿瘤体积缩小(-10%至30%,SD)单药组4例(11%)而联合组5例(50%)。4~6周行PET扫描评估,mCRC患者中单药组10 例(28%)和联合组6 例(60%)为代谢性PR(EORTC标准)。单药组各剂量级,最常见AEs:发热(56.3%)、输液相关反应(IRR,50%)和腹泻(40%)。最常见≥3级AEs为IRR (16.3%)、腹泻(5%)。剂量限制性毒性5例:G3(3级)呼吸困难、G3低氧、G4结肠炎、G5呼吸衰竭(G4~5为600mg剂量级),DLT时间与肿块炎症反应有关。在联合组,未再出现新或其他毒性证据,160mg 剂量级DLT出现1例(肝转移患者暂时3级ALT升高)。PK/PD数据分开报道。

结论:在剂量爬坡研究中,CEA-TCB具有抗肿瘤作用。CEA-TCB联合atezolizumab增加疗效,毒性可管理。

屏幕快照 2017-07-16 下午4.27.14.png点评:

这是一个采用豪华方案治疗转移性结直肠癌的I期临床研究,研究中涉及到目前非常热门的两大类免疫制剂,即双特异性抗体和免疫检测点抑制剂。研究结果能极大推动免疫新疗法在实体瘤中的应用,开创联合治疗新思路,具体意义如下:

1. 抗体设计另辟蹊径。目前已知不少于90%的结直肠癌患者都是CEA高表达,故该研究中设计了能特异性靶向肿瘤细胞CEA和T细胞CD3的双特异性抗体用于治疗晚期结直肠癌[1, 2]。这种抗体又称为双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell engagers, BiTEs),可以将免疫效应细胞定向于肿瘤细胞,增强免疫效应细胞的杀瘤靶向性。传统的单克隆抗体主要是通过抗体依赖的细胞毒性(ADCC)以及补体依赖的细胞毒性作用(CDC)来杀伤肿瘤细胞,这种抗体结构中的Fc段招募带有Fc受体的免疫细胞,如NK细胞等参与抗肿瘤效应。相比于传统的单克隆抗体,BiTEs的分子量只有传统抗体的三分之一,对于实体瘤来说,其渗透性更好,并能特异性的激活肿瘤组织内的T细胞;同时,BiTEs能介导T细胞和肿瘤细胞之间形成免疫突触,并且这个过程不需要共刺激信号、T细胞受体(TCR)等其他辅助分子参与。有研究表明,在免疫突触形成过程中,T细胞和肿瘤细胞会紧密连接在一起,激活的T细胞会释放穿孔素(perforin)和颗粒酶(granules)进入突触间隙,启动肿瘤细胞的凋亡途径,达到杀灭肿瘤细胞的作用[3]。因为到目前为止,T细胞被认为是人体内杀伤肿瘤细胞的主力军,故BiTEs也是十分具有前景的抗体衍生物。本研究中BiTEs是采用不对称的CEA和CD3(2:1)的二聚体结构,即同时能结合1个T细胞上的CD3分子和2个肿瘤细胞上的CEA分子,独特的结构使得与受体结合的亲和力更高,同时选择性杀伤CEA高表达的肿瘤细胞,相对于这种抗体的其他结构形式来说具有半衰期更长的优势[4, 5]。除此,该抗体Fc段被沉默的修饰方式将大大降低FcγR相关的细胞因子释放综合征[6]。临床前研究已经证实该BiTEs可以聚集并激活T细胞,在体内实验的裸鼠模型中也有实验结果显示该抗体可以增加肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的数量和活性[4, 7]。与该抗体相关的基础研究已经发表在Clin Cancer Res、Oncoimmunology等国际知名杂志上[4, 5]

2. 联合治疗别出心裁。该研究中的另一个亮点就是免疫检测点PD-L1的单克隆抗体Atezolizumab,已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于局部晚期或转移尿路上皮癌,以及在含铂化疗期间或之后病情恶化的转移性非小细胞肺癌。虽然前期临床研究证实95%微卫星稳定(MSS)的结直肠癌患者并不从免疫检测点抑制剂中获益[8, 9],但有研究发现活化的T细胞等分泌的INFγ可以上调肿瘤细胞中PD-L1的表达,为Atezolizumab和CEA-TCB联合治疗奠定了理论基础,并在I期临床试验中取得显著的临床效果,不仅单药组和联合组都对MSS的患者有效,甚至有效率超过以瑞戈非尼等为标准的结直肠癌三线治疗;安全性上来说,虽然单药CEA-TCB在600mg剂量级时发生了4~5级严重不良反应,但两种免疫制剂联合治疗的毒性是可耐受的 [5, 6, 10, 11]。故该研究为方案有限的结直肠癌多线治疗锦上添花。

但是欣喜之余还有更多的思考,I期临床试验应该以临床药理和毒性作用为目的,该研究在剂量递增的基础上还得到了疗效评价,甚至还将CEA-TCB与PD-L1抗体联合治疗,随时都可能发生严重不良事件的风险,故研究设计十分大胆。同时,我们知道1200毫克的Atezolizumab在美国的价格大约为9000美元,那如果Atezolizumab和CEA-TCB联合治疗其成本效应又是如何,患者是否还能负担得起?

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参考文献

1. Tiernan JP, Perry SL, Verghese ET, West NP, Yeluri S, Jayne DG, et al. Carcinoembryonic antigen is the preferred biomarker for in vivo colorectal cancer targeting. Br J Cancer 2013;108:662-7.

2. Hammarstrom S. The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues. Semin Cancer Biol 1999;9:67-81.

3. Lindhofer H, Menzel H, Gunther W, Hultner L, Thierfelder S. Bispecific antibodies target operationally tumor-specific antigens in two leukemia relapse models. Blood 1996;88:4651-8.

4. Bacac M, Fauti T, Sam J, Colombetti S, Weinzierl T, Ouaret D, et al. A Novel Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific Antibody (CEA TCB) for the Treatment of Solid Tumors. Clin Cancer Res 2016;22:3286-97.

5. Bacac M, Klein C, Umana P. CEA TCB: A novel head-to-tail 2:1 T cell bispecific antibody for treatment of CEA-positive solid tumors. Oncoimmunology 2016;5:e1203498.

6. Lutterbuese R, Raum T, Kischel R, Lutterbuese P, Schlereth B, Schaller E, et al. Potent control of tumor growth by CEA/CD3-bispecific single-chain antibody constructs that are not competitively inhibited by soluble CEA. J Immunother 2009;32:341-52.

7. Lehmann S, Perera R, Grimm HP, Sam J, Colombetti S, Fauti T, et al. In Vivo Fluorescence Imaging of the Activity of CEA TCB, a Novel T-Cell Bispecific Antibody, Reveals Highly Specific Tumor Targeting and Fast Induction of T-Cell-Mediated Tumor Killing. Clin Cancer Res 2016;22:4417-27.

8. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017.

9. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20.

10. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:303-12.

11. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372:1909-19.


责任编辑:肿瘤资讯-熊熊兔


                    

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07月18日
马骏
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