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【35 under 35】刘屹博士:呋喹替尼--晚期结直肠癌患者的又一选择

95347人阅读  07月17日
消化系统肿瘤
作者:刘屹  陕西省人民医院  肿瘤内科
来源:肿瘤资讯
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Abstract 3508:呋喹替尼治疗转移性结直肠癌(FRESCO)

背景:  在中国转移性结直肠癌(mCRC)的三线治疗选择极为有限。呋喹替尼是一种口服激酶抑制剂,选择性靶向血管内皮生长因子受体,一项II期研究中发现与安慰剂相比能明显改善mCRC患者的无进展生存(PFS)。因此III期FRESCO研究拟证实呋喹替尼三线治疗mCRC的有效性与安全性。

方法:这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期研究。mCRC患者来自中国28家医学中心,至少经历2线全身化疗失败,根据是否使用过抗VEGF治疗以及KRAS状态进行分层,以2:1随机分入呋喹替尼或安慰剂组。主要研究终点是总生存(OS),采用意向性人群进行分析。

结果:2014年12月12日至2016年5月13日,共有416例患者随机入组,用于最终分析的预设OS事件数目在2017年1月17日完成。与安慰剂相比,呋喹替尼明显改善OS,HR 0.65,呋喹替尼和安慰剂组的中位OS分别为9.30和6.57个月,次要终点如PFS、客观反应率和疾病控制率也是呋喹替尼组明显优于安慰剂组。最常见的≥3级毒副反应包括高血压(21.6%)、手足皮肤反应(10.8%)、蛋白尿(3.2%)和腹泻(3.2%)。

结论:这项III期研究证实无论是统计学还是临床上,呋喹替尼组的OS均有明显获益,而且呋喹替尼耐受良好,安全性良好,这同以往的研究结果一致。临床研究信息: NCT02314819 

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点评:转移性结直肠癌预后极差,全球每年136万新发病例和超过69.4万死亡病例[1],晚期结直肠癌的治疗手段十分有限,尤其是在中国,II线标准治疗进展后出现了无药可用的现象[2]。呋喹替尼的出现为中国的结直肠癌患者带来了福音,它是我国自主研发的一种口服、强效、高度选择性的VEGFR抑制剂[3],它强效抗VEGFR-1,2和3,推荐临床剂量的药物暴露量较高,从而可获得预期的全面,持续的靶点抑制。该药物I期临床试验证实呋喹替尼的安全性和耐受性较好,pk数据在测试的1-6mg的暴露量均展示了良好的剂量均衡性和患者的低变异性。最常见的与治疗相关的毒性反应为手足综合症、声音嘶哑、蛋白尿、高血压等[4]。II期临床试验显示:呋喹替尼组的中位PFS较安慰剂组显著延长 3.7 个月;同时,该试验也进一步证实了呋喹替尼良好的耐受性和可接受的安全性[5]。为此,开展了令人鼓舞的III期临床试验,FRESCO研究显示在II线标准治疗进展后,呋喹替尼对比安慰剂组收效明显(OS: 9.30 vs. 6.57个月, HR=0.65,P<0.001 PFS: 3.71 vs. 1.84个月, HR=0.26,P<0.001 DCR: 62.2% vs. 12.3%,P<0.001)[6]无独有偶,作为唯一一个机制相同的小分子靶向药物,于今年在我国上市的瑞戈非尼,在晚期结直肠癌的治疗中也显示出其独特的优势,CORRECT研究显示瑞戈非尼对比安慰剂(OS:6.4 VS 5.0个月, HR=0.77 P =0.0052 PFS:1.9 VS 1.7个月,HR=0.49 P<0.0001 DCR: 41% VS 15%, P<0.0001)[7,8,9]。虽然目前尚无两种药物头对头比较的临床试验,但从单纯数据对比,呋喹替尼无论是OS还是PFS都略有延长的趋势,尤其是两者间DCR,差距更为显著。

这种差异可能与两个研究的入组人群不同有关。在全球开展的CORRECT试验多为非亚裔患者,且所有患者既往均接受过抗VEGFR或EGFR的治疗[7,8,9],在亚洲开展的CONCUR试验入组均为亚裔晚期结肠癌患者,既往未接受靶向治疗者占41.9%,其OS: 8.8 vs. 6.3个月, HR=0.55, P=0.0002  PFS: 3.2 vs. 1.7个月, HR=0.311, P<0.0001 DCR:51% VS 7% P<0.0001 [11,12],与CORRECT试验的数据相比,生存获益更加明显,而呋喹替尼的FRESCO试验,入组人群均为中国晚期结直肠癌患者,既往未接受抗VEGFR治疗者占69.8%,既往未接受抗EGFR治疗者占85.6% [6],其生存相关数据更加喜人。三项试验均将既往是否接受过靶向治疗进行了分析,从三组实验数据中分析,发现既往未使用过靶向治疗的患者较既往使用过相关治疗的患者生存明显获益,这也可能是呋喹替尼生存获益的一部分原因。

在治疗相关的不良反应中,瑞戈非尼任何级别发生率93%[7,8,9,10],3级以上不良事件发生率51%,3级以上不良事件主要为手足皮肤反应(17%),疲乏(9%),腹泻(7%),高血压(7%),皮疹/脱屑(6%)等,而呋喹替尼大多数3级不良反应为药物作用靶点相关性,如高血压(21.6%)、PPE(10.8)或蛋白尿(3.2%),其他3级以上不良事件发生率低于3%。更值得注意的是,呋喹替尼耐受性良好,剂量中断或减量发生率低,分别为35.3%和24.1% [6],瑞戈非尼中断或减量发生率分别为61%和38%[7,8,9,10],不良事件的差异可能与药物作用的靶点不同有关,呋喹替尼强效抗VEGFR-1,2和3 [3],而瑞戈非尼除了抑制VEGFR1-3外,还对包括TIE-2、RAF-1、BRAF、B-RAFV600E 、KIT、RET、PDGFR以及FGFR等多个靶点均有抑制活性 [13-16]。晚期结直肠癌患者已经历了多线的治疗,其体力状况,药物耐受性等均较差,因此,在后线的选择中,需要选择疗效好,不良反应小的药物,呋喹替尼,将成为晚期结直肠癌患者III线治疗的又一选择。

在转移性结直肠癌的治疗中,免疫治疗也凸显优势,2017年5月,FDA批准Pembrolizumab治疗有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤患者 [17,18],在90名直肠癌患者中,客观缓解率达36%。错配修复基因现已成为PD-1/PD-L1单克隆抗体的很明确的分子标志物。而在瑞戈非尼的临床试验中,KRAS突变状态对研究人群不具有预后或预测作用 [7,8,9,10],呋喹替尼的FRESCO试验中 [6],将RAS状态、原发肿瘤的具体位置(左、右半结肠)、是否发生了肝脏的转移均做了具体的亚组分析,相关数据尚未披露,也希望呋喹替尼的亚组分析能够找到治疗相关的Biomaker,筛选出优势人群。目前已有在研的抗血管生成治疗联合免疫治疗的临床试验 [19],今后可进行呋喹替尼与免疫联合、与化疗联合研究,进一步增强疗效,也期望呋喹替尼能开展全球研究,走出国门。 

与呋喹替尼靶点相似的另一个我国自主研发的原研药物阿帕替尼在胃癌、肺癌等相关领域的治疗中也取得了不俗的成绩,其在晚期结直肠癌的治疗的临床试验目前已注册启动 [20],同样也期待它的效果。

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参考文献

[1] Globocan 2012.

[2] NCCN Guidelines. Colon cancer. v.2.2016

[3] Cancer Biol&Therapy,15:12,1635-1645(2014)

[4] Li J,et al.2014 ASCO Abstract 3548

[5] Li J,et al.2015 ECCO 2111

[6] Li J, et al. 2017 ASCO Abstract 3508

[7] Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312. 

[8] Van Cutsem E, et al. ESMO 2012. Abstract LBA18

[9] Van Cutsem E, et al. ASCO 2012. Abstract 3502. 

[10]Grothey A, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr LBA385)

[11]Li J, et al. Presented at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain. Abstract 0-0023. 

[12]Kim T, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 4): iv1 - mdu438.66. Abstract 5000.

[13] Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011,129:245-255.

[14] Mross K, et al. Clin Cancer Res. 2012;8:2658-2667. 

[15] Strumberg D, et al. Br J Cancer. 2012;106:1722-1727. 

[16]Cancer J. 2016 May-Jun;22(3):182-9. 

[17]FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic feature

[18]FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication

[19]Study With Atezolizumab Plus Bevacizumab in Patients With Chemo therapy Resistant, MSI-like, Colorectal Cancer Clinical Trial s.gov Identifier:NCT02982694

[20]Apatinib in Refractory Colorectal Cancer Clinical Trials.gov Identifier:NCT03190616

责任编辑:肿瘤资讯-小编

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评论
08月06日
意境
武警陕西省总队医院 | 肿瘤科
写的特别好,晚期结直肠癌患者的福音
07月17日
村长
323医院
写的好