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【35 under 35】10-陆海琦博士:CDK4/6抑制剂+氟维司群:The better choice?

3743人阅读  07月17日
乳腺癌
作者:陆海琦 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 肿瘤内科
来源:肿瘤资讯
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Abstract1000:MONARCH 2: Abemaciclib 联合氟维司群治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗失败患者中的安全性和有效性

背景: Abemaciclib, 一种口服细胞周期抑制剂,选择性抑制CDK4/6受体,单药可用于难治性及转移性HR+乳腺癌患者治疗。Abemaciclib 联合氟维司群(F)的耐受性和活性均支持III期研究。

方法:MONARCH 2 是一项III期双盲试验,旨在评估abemaciclib + F 对比安慰剂 (P) + F治疗HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。入组患者应为内分泌治疗失败的乳腺癌患者,在最后一次(新)辅助内分泌治疗(ET)后12个月内进展的女性患者,或未行化疗的转移性乳腺癌的一线内分泌治疗,患者被按2:1随机分成两组,分别接受150mg abemaciclib ,Q12H (或200 mg ) 或P+F (500 mg/日) ,根据转移部位(内脏,仅骨转移或其他),对之前内分泌治疗耐药(首次vs第二次)因素进行分层。围绝经/绝经前患者接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。主要终点是研究者评估的中位进展时间(PFS)。次要终点是客观缓解率(ORR)和其他有效性、安全性。

结果:669例患者被随机分成两组:abemaciclib + F (N=446)和 P + F (N=223)。56%的患者具有内脏转移,72%患者具有可测量病灶,25%患者具有原发内分泌耐药,82%患者为绝经后状态。在这些意向性人群中,379例患者观察到中位生存时间(abemaciclib + F :16.4m  vs  P + F:9.3M, HR: 0.553; 95% CI: 0.449, 0.681, P<.0000001 )。在具有可测量病灶的患者当中,ORR :abemaciclib + F组 48.1% (3.5%完全缓解率 [CR]) ,P + F组 21.3% (0% CR) 。最常见的治疗相关不良反应为腹泻(abemaciclib + F vs P + F:86.4% vs 24.7%),  中性粒细胞减少(46.0% vs 4.0%), 恶心(45.1% vs 22.9%), 发热 (39.9% vs 26.9%).

结论:Abemaciclib +氟维司群可显著提高 HR+/HER2-晚期内分泌治疗失败的乳腺癌患者的PFS和ORR,可作为该类患者的一种有效治疗方案。

屏幕快照 2017-07-16 下午3.46.45.png点评:

MONARCH 2是一项III期临床研究,旨在评价对内分泌耐药的晚期HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群比较氟维司群单药的疗效和耐受性。中位随访19.5个月,内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂能延长近7个月的PFS(16.4个月vs.9.3个月,HR=0.553)。不仅如此,联合组的ORR较氟维司群单药组翻了一倍多,达到了48.1%,明显高于之前的PALOMA-1,PALOMA-2,PALOMA-3以及MONALEESA-2研究中内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂组的ORR。各预设亚组分析中患者均可获得与主要终点一致的获益。

目前主要有3个在研的CDK4/6抑制剂:Palbococlib,Ribociclib和Abemaciclib。他们的共同作用机制是抑制CDK4和CDK6,但抑制程度有些差异。Abemaciclib的靶点可能比其他两个药物更多一点,它不但对CDK4和6有抑制作用,对包括CDK2等靶点也有一定的抑制作用。这三个药物单独应用时都有一定的抗肿瘤活性,但联合内分泌治疗比单用的疗效更好。三个药物均进入了III期临床试验,而且结果均显示显著改善了转移性乳腺癌患者的PFS,有效性似乎非常相似,HR均保持在0.55+/-的范围。总的来讲,Abemciclib的二线PFS最长,Palbociclib对PFS的改善最明显,Ribociclib的一线PFS最长。但3个药物目前都没有改善OS的数据。尽管今年ASCO上PALOMA-1的最终OS结果提示Palbociclib联合来曲唑改善了3个月的OS,但差异无统计学意义。在不良反应方面,Abemciclib的消化道毒性最大,Palbociclib的血液学毒性最大,Ribociclib的副反应较Abemaciclib和Palbococlib轻一些,但对EKG有一定的影响。目前很难确定三个药物之间哪个药物的疗效更好。

目前的研究中,CDK4/6抑制剂与来曲唑(PALOMA-1,PALOMA-2以及MONALEESA-2)和氟维司群(PALOMA-3与MONARCH-2)联合应用较多,未来需要继续探索CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合策略。从PFS的结果上比较,以氟维司群为基础的内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗显然可以获得更为优越的临床疗效。对于HR+乳腺癌患者在内分泌治疗后出现复发或远处转移,氟维司群目前已成为内分泌敏感转移性乳腺癌患者的标准治疗。MONARCH-2研究发现,即使在氟维司群单药治疗组,PFS也达到9.3月,超越既往所有针对内分泌耐药患者临床研究的结果。结合患者入组特征,70%的患者既往曾接受过AI类药物的治疗,也就是说对POST AI的患者,即使出现内分泌耐药,单药氟维司群也达到9.3个月的PFS。氟维司群方案或许是与CDK4/6抑制剂联合的最佳内分泌治疗方案。当然,仍需进一步的前瞻性研究探索并加以验证。

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责任编辑:肿瘤资讯-熊熊兔


                   

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