您好,欢迎您

【35 under 35】9-连斌博士:ASCO重磅研究——Dabrafenib联合Trametinib或成为黑色素瘤脑转移患者的福音

17027人阅读  07月17日
其他肿瘤
作者:连斌 北京大学肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科
来源:肿瘤资讯
CSCO20周年系列活动—“致敬青年力量”-35位35岁以下最具潜力肿瘤医生评选活动”报名及筛选阶段已于上周结束!在众多参与报名筛选的医生中,有100位优秀青年医生披荆斩棘,脱颖而出!这100位牛的青年医生将参与后续的一系列精彩激烈、好玩有趣的活动,展示青年医生的风采!第一轮为ASCO最新摘要解读,候选人在主办方指定的2017ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评(如:背景,结果的评价,对临床的意义,和其他研究的对照,优点和不足等等),目前各位候选人在不到一周的时间已将解读提交,解读很精彩,现展示出来,供各位品评!如您喜欢,请不吝点赞或分享,让更多的医生同道看到!同时,您也可以在下方发表您的见解哦!

20周年.jpg

Abstract 9506:达拉菲尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变伴脑转移的黑色素瘤Ⅱ期COMBI-MB研究 

背景: 黑色素瘤易出现脑转移且预后差。Ⅱ期的COMBI-MB研究,达拉菲尼(D)对BRAF V600突变黑色素瘤脑转移有效。D联合曲美替尼(T)的疗效优于D单药,但是D+T的联合治疗对脑转移疗效还不明确。本研究为评价D+T治疗BRAFV600脑转移黑色瘤的Ⅱ期研究。 

方法:开放标签、评价D(150 mg BID)+T(2mg QD)治疗脑转移黑色素瘤II期队列研究。队列A:BRAFV600E,无症状脑转移、未接受局部治疗(Tx);队列B:BRAFV600E,无症状脑转移,既往局部治疗;队列C: BRAFV600D/K/R,无症状脑转移,接受或未接受局部治疗;队列D: BRAFV600D/E/K/R,症状性脑转移,接受或未接受局部治疗。首要研究终点为队列A颅内有效率(IRR,预计35%)。次要研究终点为队列B、C、D队列IRR,颅外(ERR),总体ORR,颅内(IDCR),颅外(EDCR),总体(ODCR),IR、ER和OR的持续时间;OS和安全性。

结果:纳入125例,队列A(n = 76)、队列B(n = 16)、队列C(n = 16)、队列D(n = 17)。队列A中位年龄52岁,男性占53%,LDH超过正常值占37%。中位随访9个月。队列A:IRR 58% (IDCR78%),ERR 55% (EDCR80%),ORR 58% (ODCR 80%)。中位IR、ER和OR持续时间分别为6.5个月、10.2个月和6.5个月。中位PFS5.6个月。6个月OS率79%,初步中位OS为10.8个月。B、 C和D队列研究性数据后续公布。整个研究任何级别不良事件发生率98%,3/4级为48%,与既往D+T数据一致。因毒性停药发生率为10%(队列A为8%)。

结论:第一个针对BRAFV600突变脑转移黑色素瘤患者,评价BRAF联合 MEK抑制剂的II期研究,首要终点已经达到。D+T联合治疗颅内有效率和疾病控制率可接受,但持续时间较没有脑转移患者缩短,未观察到不可预期毒性。

屏幕快照 2017-07-16 下午3.42.35.png点评:

黑色素瘤是最容易出现脑转移的恶性肿瘤,临床研究报道黑色素瘤脑转移发生率最高达43%,尸体解剖甚至达75%。黑色素瘤一旦发生脑转移,生存期显著缩短,中位生存时间只有4-5个月,尤其是伴中枢神经系统症状或脑膜转移患者,预后更差。近年来,随着靶向治疗(如BARF抑制剂、MEK抑制剂、CKIT抑制剂)、免疫治疗(CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗)的应用,晚期黑色素瘤患者的生存期得以显著延长,患者出现脑转移的概率也较前提高,脑转移通常成为其最终的致死因素。然而,绝大部分临床研究都排除入组伴活动性脑转移患者,设计专门针对黑色素瘤脑转移患者的临床研究迫在眉睫。值得欣喜的是,2017年ASCO大会黑色素瘤专场9项口头报告中,就有3项为脑转移临床研究,其中就包括COMBI-MB研究。

COMBI-MB是一项评估达拉菲尼(Dabrafenib)联合曲美替尼(Trametinib)治疗BRAF V600突变的黑色素瘤脑转移患者的II期研究。该研究根据患者是否接受过局部治疗以及是否有脑转移症状分为4组,均采用D+T的标准方案治疗。A组中颅内缓解率达58%,颅内疾病控制率78%。ERR和ORR分别为55%、58%。中位的颅内缓解时间,颅外缓解时间和总体缓解时间分别为6.5,10.2和6.5个月。中位PFS为5.6个月。研究中不良事件发生率也与既往D+T数据一致。

COMBI-MB是第一项评估D+T在BRAF V600突变的黑色素瘤脑转移患者中作用的临床研究。研究设置的首要终点(A组患者的颅内有效率)已经达到,B/C/D组也同样观察到一定的颅内反应率。既往黑色素瘤脑转移以局部治疗为主,与中位生存期只有3-4个月的全脑放疗相比,本研究患者的生存得到一定延长。然而,与既往排除脑转移的黑色素瘤临床研究相比,临床反应的持续性和疾病控制时间依然较短,比如COMBI-d研究中,无脑转移的黑色素瘤患者中位总体缓解时间达12个月,本研究中A组仅6.5个月。本研究的不足在于样本量偏小,且为非随机研究,同时由于各组患者入组要求的差异,B/C/D组患者的入组时间均早于A组患者,从而导致各组患者的中位随访时间不一致。本研究若能进一步分析研究患者进一步接受手术或立体定向放疗的生存数据,将更有益于探索D+T在黑色素瘤脑转移治疗中的价值。

2017年ASCO黑色素瘤论坛另外两项脑转移研究均是免疫治疗药物的探索。checkmate204研究评估了Nivo联合IPI的作用,ABC研究则随机对照Nivo+IPI 和Nivo的疗效。这两项研究结果向我们展示了免疫检查点抑制剂在脑转移患者中的疗效,对于无症状的初治患者,免疫药物的联合治疗颅内有效率可达50%。但另一方面,有症状、伴有脑脊膜转移、多线治疗失败的患者,依然是治疗的难点。而免疫治疗对脑转移控制时间是否比靶向治疗或传统化疗更具优势,免疫、靶向的联合治疗在脑转移治疗中的作用也有待于进一步证实。

【温馨提示】:如果您觉得连斌医生解读的好,请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道!当然,您也可以在下方留下您的个人见解哦!

参考文献

1. Cohen JV, Tawbi H, Margolin KA, et al. Melanoma central nervous system metastases: current approaches, challenges, and opportunities. Pigment Cell Melanoma Res 2016; 29: 627–42.

2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386: 444–51.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30–39.

4. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):863-873. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30429-1. Epub 2017 Jun 4.

5. Georgina V.Long, Victoria Atkinson, Alexander M Menzies, et al. A Randomized Phase 2 Study of Nivolumab of Nivolumab plus Ipilimumab in Patients with Melanoma Brain Metastases: The Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC). 2017 ASCO Annual Meeting Oral Presentation.

6. Hussein Tawbi, Peter Forsyth, Alain Algazi, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients with Melanoma Metastatic to the Brain: Results of Phase II Study CheckMate 204. 2017 ASCO Annual Meeting Oral Presentation.

责任编辑:肿瘤资讯-熊熊兔

                   

所属专栏
相关阅读