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【35 under 35】李咏生教授:乐伐替尼——晚期肝癌新型靶向药

401796人阅读  07月17日
肝胆肿瘤
作者:李咏生 第三军医大学新桥医院 肿瘤科
来源:肿瘤资讯
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Abstract4001:乐伐替尼(LEN)与索拉菲尼对照用于不可手术切除的肝细胞癌(uHCC)一线治疗的临床3期试验(REFLECT研究)

背景:SOR(索拉非尼)是唯一获批治疗uHCC的药物,现代迫切需要新的治疗选择。LEN是血管内皮生长因子受体1‒3、成纤细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的抑制剂,在一项II期研究中显示对uHCC有治疗作用。该项有关LEN的III期研究,主要比较LEN与SOR一线治疗uHCC。

方法:该项随机、开放式、非劣效(NI)研究,患者为uHCC,≥1个可测量靶损害,巴塞罗那分期B或C,Child-Pugh A,ECOG PS≤1,既往未接受过治疗。1:1随机分入LEN组(体重≥60 kg时12mg/天,体重<60 kg时8mg/天)或SOR组(400mg 2/日)。主要研究终点是总生存(OS),采用Cox比例风险模型预估OS的HR和95%CI,预先设定的NI边缘1.08。次要有效性终点是无进展生存(PFS)、进展时间(TTP)和客观反应率(ORR),评估方法为mRECIST。

结果:共纳入954 例患者(LEN组478例,SOR组476例),有效性结果见下表,二组发生治疗相关副反应(TEAEs)的患者数目相似,多数LEN TEAEs是高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲减退(34%)、体重下降(31%)和疲劳(30%)。LEN和SOR组的中位治疗持续时间分别为5.7和3.7个月,二组分别有13%和9%患者因治疗副反应而停止治疗,分别有33%和39%的患者接受了二线治疗。

结论:在OS方面,LEN非劣效于SOR,作为uHCC的一线治疗方案二者的PFS、TTP和ORR在统计学和临床上均有显著差异,TEAEs同以往报道的LEN副反应事件相似。

屏幕快照 2017-07-17 上午10.12.15.png点评:肝癌是目前全世界第二大致死性癌症,肝细胞癌约占原发性肝癌的85%-90%。中国的肝癌发病率超过全球55%,死亡人数也占全球一半以上。对于早期肝癌患者,可以直接手术切除,这也是唯一可能治愈的方法。不过,大部分患者确诊时已是晚期,发生了转移,没有手术机会,只能通过考虑介入、射频等局部治疗、化疗以及靶向治疗等手段。对于这些不能手术的晚期患者,迄今唯一被批准可用的晚期肝癌靶向药是多吉美(索拉菲尼)。然而临床数据显示:单药多吉美的有效率只有2%(安慰剂组是1%)。十年来,尽管有很多小分子或大分子靶向药物在 I、II 期临床试验中显示出很好的苗头,但 III 期临床试验全部遭遇惨败。

Lenvatinib(乐伐替尼,E7080)是日本卫材(Eisai)公司开发的一种口服给药的分子靶向制剂,它可选择性抑制多种分子的活性,包括 VEGFR、FGFR、RET、KIT 和 PDGFR。这款药物2012年获得孤儿药资格,后来仅花了大约9个月的时间,于2015年2月13日获FDA批准用于难治性分化型甲状腺癌的治疗。欧盟委员会的这一决定基于一项针对侵袭性RAI难治型DTC1的多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期研究(SELECT研究)。随后,基于乐伐替尼、依维莫司联合用药的临床2期试验结果(205研究),2016年5月13日,FDA批准乐伐替尼联合依维莫司治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。乐伐替尼联合依维莫司是FDA批准的首个也是唯一一个成功治疗晚期肾细胞癌的联合用药方案。必须要提到的是:乐伐替尼联合PD-1抗体的一期临床数据显示控制率高达100%。此外,乐伐替尼用于其他肿瘤如非小细胞肺癌、脑胶质瘤等的研究也取得过不错的结果。

2017年ASCO发布的这项REFLECT研究是一项乐伐替尼与索拉非尼头对头比较的全球多中心随机、开放的非劣效性临床研究,入组 uHCC 患者 954 例,中国(含大陆、台湾省、香港特区)患者近 300 例。该研究数据提示乐伐替尼一线治疗晚期肝癌不亚于索拉非尼,且在 PFS、TTP、ORR 这些指标上存在明显的优越性。因此,该III 期临床试验研究迅速引起了该领域的强烈关注。事实上,2011年,日本与韩国已联合进行了乐伐替尼的I期、II期肝癌临床试验。结果已显示出其抗肝癌的有效性,其肿瘤相关不良反应总发生率>25%。在药物设计方面,乐伐替尼与索拉非尼都是多靶点抗血管生成剂,但乐伐替尼的作用靶点还包括FGFR,且抑制作用更强;在试验的设计、管理、执行以及试验方案的把控方面,REFLECT试验都做得非常好,这些也是它能取得成功的重要因素。

中国晚期肝癌的生存期较欧美国家更短,且因HBV感染引起的肝癌占总病例的90%以上,因此,中国晚期肝癌患者面临的临床挑战更为严峻。可喜的是,在乐伐替尼 III 期临床研究中,其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼,提示乐伐替尼特别适合中国肝癌患者。我们非常期待国家药监部门能考虑到中国的国情,加快加速批准乐伐替尼上市,因为它应用于我国肝癌患者,必将会改善我们的肝癌临床实践。

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参考文献

1. CHENG AL, FINN RS, QIN S, et al. A Phase 3 Trial of Lenvatinib vs Sorafenib in First-line Treatment of Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma (REFLECT Study). 2017ASCO abstr4001.

2. SIEGEL RL, MILLER KD, JEMAL A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30.

3. LLOVET JM1, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.

4. BRUIX J, TAKAYAMA T, MAZZAFERRO V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1344-54.

5. CHENG AL, KANG YK, CHEN Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.

6. US FDA. FDA approves Lenvima for a type of thyoid cancer [EB/OL]. [2015-02-13]. http://www.fda.gov/newsevents/new-sroom/pressannouncement/ucm434288.htm/

7. US FDA. Highlights of prescribing information [EB/OL]. [2015-02-13]. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206947s000lbl.pdf.

8. SCHLUMBERGER M, TAHARA M, WIRTH L, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372: 621-630.

9. FINN RS. A multicenter, open-label, phase 3 trial to compare the efficacy and safety of lenvatinib (E7080) versus sorafenib in first-line treatment of subjects with unresectable hepatocellular carcinoma. Clinical trial information: NCT01761266. 2014 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 32: 5s, 2014 (suppl; abstr TPS4153).

10. HAVEL L. E7080 (lenvatinib) in addition to best supportive care (BSC) versus BSC alone in third-line or greater nonsquamous, non-small cell lung cancer (NSCLC). Clinical trial information: NCT01529112. 2014 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 32: 5s, 2014 (suppl; abstr 8043).

11. KOYAMA N, SAITO K, NISHIOKA Y, et al. Pharmacodynamic change in plasma angiogenic proteins: a dose-escalation phase 1 study of the multi-kinase inhibitor lenvatinib. BMC Cancer. 2014 Jul 21;14:530.

12. EL-KHOUEIRY AB, SANGRO B, YAU T, et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502.


责任编辑:肿瘤资讯-Ruby

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08月20日
159****0791
首都医科大学宣武医院
为什么看不了呢