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【35 under 35】李清国博士:III期结肠癌术后3个月辅助化疗可行吗?2017 ASCO年会 LBA1(IDEA研究)解读

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消化系统肿瘤
作者:李清国  复旦大学附属肿瘤医院大肠外科 
来源:肿瘤资讯
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微信图片_20170713161247.pngAbstract LBA1:6项关于III期结肠癌(CC)患者辅助奥沙利铂为基础化疗方案疗程(3m vs . 6m)的前瞻性汇总分析:IDEA协作

背景:自2004年以来,III期CC患者术后辅助化疗含奥沙利铂(oxali)方案,标准治疗疗程为6个月(m)。由于oxali具有累积神经毒性,缩短治疗疗程可以减少不良反应并节省医疗费用。

方法:前瞻性、预先计划汇总分析,共纳入6项随机III期临床研究(SCOT, TOSCA, Alliance/SWOG 80702, IDEA France (GERCOR/PRODIGE), ACHIEVE, HORG)。全部为评价3m对比6m(ref)辅助FOLFOX/XELOX的非劣效性研究。主要研究终点为无疾病生存(DFS)(定义为从入组至疾病复发时间)。

结果:自2007年6月至2015年12月,共纳入12个国家12834例患者。分期:T1-2 13%, T3 66%, T4 21%;  N2 28%。接受XELOX方案化疗的占40%。6m疗程3度以上神经毒性更高(6m v 3m: FOLFOX 16 v 3%;XELOX 9 v 3%, p<0.0001))。中位随访时间39m,共有3263例DFS事件。总体而言3年DFS率74.6% (3m) 及75.5% (6m),预计DFS HR =1.07 (95%CI, 1.00-1.15)。FOLFOX 3m v 6m DFS HR= 1.16 (95%CI, 1.06-1.26) ,XELOX HR=0.95 (95% CI, 0.85-1.06) 。T1-3 N1 HR=1.01 (95%CI, 0.90-1.12) ,T4或N2 HR=1.12 (95%CI, 1.03-1.23)。

结论:虽然整体队列没有达到非劣效,但对于XELOX 方案支持3m对比6m达到了非劣效。每项IDEA研究中接受XELOX 方案患者比例变化不同(0 to 75%),每项研究中都观察到化疗方案类型对于结果的影响。T1-3 N1分期也显示出3m对比6m达到了非劣效。这些数据为讨论风险分层与个体化辅助化疗获益提供了基本框架。.

屏幕快照 2017-07-15 下午1.52.27.png点评:

奥沙利铂为基础的辅助化疗在III期结肠癌中对无疾病生存率(DFS)和总体生存率(OS)的提高是公认的。奥沙利铂辅助化疗一个最明显的毒副反应就是神经毒性,而且这种神经毒性是剂量依赖性的。在不损害肿瘤学治疗疗效的前提下,缩短治疗时间不仅可以降低化疗相关的毒副反应、增加治疗的依从性,而且有利于改善患者生活质量及节省医疗资源。既往的INT 0089和NCCTG研究证实了结肠癌术后6个月的辅助化疗与12个月辅助化疗相比的非劣势。能否将6个月的辅助化疗缩短为3个月的术后辅助化疗是今年ASCO结肠癌研究领域的焦点之一。6月4号的全体大会上汇报了LBA1(IDEA研究),该研究综合分析了6项前瞻性随机对照临床实验(TOSCA、SCOT、IDEA France、C80702、HORG、ACHIEVE),其中有3项试验结果在ASCO上做了口头汇报(TOSCA、SCOT、IDEA France),另外3项已经停止入组,但尚未达到预设的研究终点。

总体来看,该研究并未能证实3个月辅助化疗在III期结肠癌中的非劣效。然而,进一步的亚组分析发现在T1-3N1亚组中,3个月与6个月相比证实了3个月辅助治疗的非劣效(HR 1.01,95% 0.90-1.12),但在T4或N2亚组中,3个月的辅助化疗被认为是劣于6个月的辅助化疗的(HR 1.12,95% 1.03-1.23)。在化疗方案方面,3个月的FOLFOX方案被证实是劣于6个月的FOLFOX方案的(HR 1.16,95% 1.06-1.26),但CAPOX方案3个月的辅助化疗与6个月方案相比是达到非劣势的标准(HR 0.95,95% 0.85-1.06)。在T1-3N1亚组,3个月的FOLFOX方案未能被证实对6个月的非劣性(HR 1.10,95% 0.96-1.26),但CAPOX方案3个月对6个月方案达到了非劣性的研究终点(HR 0.85,95% 0.71-1.01)。在T4或N2亚组中,3个月的FOLFOX方案被证实是劣于6个月的辅助化疗(HR 1.20,95% 1.07-1.35),但CAPOX方案3个月对6个月方案的非劣性未被证实(HR 1.02,95% 0.89-1.17)。有必要指出的是,与6个月治疗相比,3个月显著提高了预设治疗的完成比例(FOLFOX方案, 91% vs 71%; CAPOX方案,86% vs 65%),并且3个月的辅助化疗也显著降低了奥沙利铂的神经毒性反应(P<0.001)。

在当今个体化治疗和精准化治疗的背景下,该研究结果具有一定的临床实践意义。在T1-3N1患者中,3个月的CAPOX辅助治疗方案是完全可行的。在总体人群中,3个月辅助化疗的DFS仅比6个月辅助化疗的DFS降低了0.9%(74.6% vs 75.5%),如果充分考虑3个月辅助治疗可显著降低的毒副反应,在特定的人群中,将辅助治疗时间缩短一半也是可以考虑应用实施的。该研究非常有希望写入新版的NCCN结肠癌治疗指南。

虽然是前瞻性研究的合并分析,该研究也有一定的不足。首先,纳入的六项研究中在初始病人入组标准并不一致,如TOSCA、SCOT、HORG研究中包括了部分II期的患者。SCOT初始入组还包括直肠癌患者。并且,对入组的三期患者仅考虑了TNM分期的组间配比,并未考虑到其他与预后相关的因素,如脉管内癌栓、神经侵犯、分子生物学差异、以及患者的体力状况等。其次,纳入的六项前瞻性临床中对不同辅助化疗方案(FOLFOX或CAPOX)使用的比例存在显著差异。如C80702中统一辅助治疗方案为mFOLFOX6,而ACHIEVE研究中仅包括25%的mFOLFOX6方案使用者。因不同方案的亚组分析发现非劣效的结果不一致,这种药物使用比例的差异可能会对结果的统计学效能产生一定的影响。再者,该研究只分析了3年DFS,无长期生存的数据。并且,研究者未对已经按照制定方案完成3个月或6个月辅助化疗的患者进行亚组分析。因为6个月辅助化疗治疗组未完成比例偏高,这部分未能完成化疗的患者可能会降低实际完成6个月治疗患者的生存获益。

总之,该研究为III期结肠癌的精准治疗和个体化治疗提供了新的循证医学证据。在T1-3N1的患者中,3个月的CAPOX方案辅助化疗很有可能替代原来的6个月的治疗方案。对于T4或N2的患者,在完成3个月的辅助化疗后,临床医生可依据患者对治疗的耐受性、依从性和复发风险等综合判断选择是继续完成6个月的辅助化疗还是仅接受3个月的术后辅助化疗。

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参考文献

http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_188616.html)

责任编辑:肿瘤资讯-Ruby

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