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干货!结肠癌同时性肝转移如何治疗?

2016年11月11日
研究进展

编译:月下荷花

来源:肿瘤资讯


同时性转移定义

结肠癌同时性转移(mCRC)的时间变化较大,就预后而言同时性转移既包括原发肿瘤诊断时的转移,也包括初始诊断3个月内的转移。不过就治疗目的而言,原发肿瘤诊断期间发现的转移和手术/手术后发现的转移应当分别处理。

原发肿瘤梗阻定义

结肠癌梗阻的诊断主要是临床诊断,完全梗阻表现为肠梗阻的临床征象,需急诊手术干预;部分梗阻表现为不同程度的排便困难、恶心呕吐,腹胀,CT表现为肿瘤近端肠管扩张,是部分梗阻的影像学征象;此外结肠镜虽然不通过肿瘤,但如果患者几乎没有梗阻症状,此时不应认为是梗阻表现。有效的全身治疗很重要,有时一个疗程全身治疗后患者的排便和轻微梗阻症状就会明显改善。

分期

新诊断转移性结肠癌患者评估时应当注意并发症、既往手术史、ECOG评分、体格检查、实验室检查(血红蛋白、LDH、胆红素、肿瘤标志物CEA和CA199、分子标志如Ras、Braf)的评估。

影像学分期包括胸腹部CT,用于发现受累器官数量以及转移灶数量。如果肝脏转移有治愈可能,应使用肝特异性增强剂行肝脏增强MRI,同时还要进行DWI(弥散加权像)序列,以便清晰描述肝脏转移的程度。PET和PET/CT并不常规推荐,某些特殊情况时具有一定价值,例如鉴别诊断CT可疑病变。应时刻牢记炎症可导致PET结果假阳性,当肝脏或肺脏损害在临床和影像学表现为典型转移时无需组织学证实,只需原发肿瘤活检即可。

评估可切除性

1. MDT

转移灶和原发灶的可切除性应当通过MDT讨论决定,参与MDT人员包括胃肠道影像学医生、对肝和结肠切除有着丰富经验的肿瘤外科医生、消化道肿瘤医生和病理医生,如果转移灶不可手术切除时,还应包括放疗科医生。一件很重要的事情就是必需有一位医生对患者病情非常了解,并负责患者的全程管理。

应当承认,不同的医学中心和MDTs对可切除性的定义是不一样的,医学中心应当对讨论结果进行保留。技术可切除并不意味着最佳肿瘤学治疗、也不意味着治疗的类型和治疗顺序,而是应由MDT团队以及最终负责患者的医师共同讨论后决定。

2. 技术可切除定义

所有转移灶的潜在可切除性定义是器官功能的充分保留,例如肝脏不但要有充分的肝脏容积,还要保证有血液流入、流出和胆汁引流。肝脏总容积的30%通常足以保证充分的肝功能,但应当认识到功能的重要性,例如肝脏脂肪化,特别是延长化疗后(>3个月)导致的肝损害时(脂肪肝、肝窦阻塞综合征)可致残肝功能下降,因此需要保留40%的肝脏容积。

合理的MDT决定应当将转移性疾病按照三种情况分类,包括可切除、降期治疗后潜在可切除以及不可切除。该分类有助于确定治疗策略、治疗顺序和治疗内容。

转移器官数量、转移灶数目、大小和位置是决定可切除性的重要因素,但对不可切除并没有绝对标准。一旦决定患者先行全身治疗,那么就要明确治疗目标:是靶向亚临床微转移性疾病,还是同时需要获得最大程度的临床疾病的缩小。

MDT时还要决定再分期的时间和分期工具、再次MDT的时间,通常再分期的时间定在治疗后的2个月。如果MDT时没有达成明确的可切除结论,或是患者希望有其它选择时,患者应转诊至上级医疗中心。当然评分工具可以帮助明确治疗选择,但并非必需。

治疗模式

1.  ECOG和年龄的影响

患者初始表现、年龄和治疗意愿是指导MDT治疗决定的重要因素,特别是年轻患者、有家族史患者和多个肿瘤的患者应当进行癌症遗传学咨询,但不应当因为咨询而影响治疗的正常进行。

2.  MDT

目前有必要对每个结肠癌转移患者在治疗开始前都进行MDT讨论,MDT团队构成如上文所述,并要有一位对患者病情非常了解的负责人,以帮助最终治疗顺序的确定。

3 . 原发肿瘤的治疗

原发结肠癌的治疗在过去10年里有了很大变化,以往的手术模式是先切除原发肿瘤预防结肠梗阻,原发肿瘤切除术后再治疗转移灶。随着全身治疗的有效实施、药物对原发肿瘤的明显缩小作用,多数MDT会对多大部分患者先行全身治疗。

前瞻性研究就初始不可切除的转移性疾病的患者在全身治疗中发生结肠梗阻和出血的情况进行了研究,结果表明随着有效全身治疗的进行,不需要在全身治疗前切除原发灶。然而很多回顾性分析显示接受姑息性治疗的患者,如果切除原发灶患者生存时间更长。鉴于此目前有三个前瞻性研究正在评估原发肿瘤切除对生存的影响。

在上述研究没有得出结论之前,是否在治疗前切除原发肿瘤要根据每个患者的临床症状。有明显梗阻性症状的患者,应在全身治疗前解决梗阻症状,低危患者可采用切除原发肿瘤,其它手段包括改道或是下支架。结肠支架可能导致穿孔,因此应由有经验的医疗组执行,并且只用于生命预期较短或有手术禁忌症的患者。结肠支架治疗后不应使用抗血管生成治疗,会增加并发症风险。

4. ESMO分组的影响(0, 1, 2)

转移灶初始可切除性必然会影响治疗选择。对初始可切除(组0)患者,尤其是同时性转移性疾病,应考虑围手术期全身治疗。以降低转移灶大小作为主要治疗目标(组1)的患者,除了要考虑一般状态外,还要进行分子标志检查,如Ras, Braf。治疗反应是此类患者的主要目标,针对有限肝脏转移性疾病(LLD)的临床研究证实效果非常显著。而对于明显不可切除的患者(组2),肿瘤负荷和症状是姑息治疗选择的主要依据。

5.  肝脏以外的转移位点

肿瘤负荷最高的位点通常是治疗的靶点,如果患者表现为肝脏潜在可切除,并有一些小的肺损害(<10 mm),那么肝脏转移通常决定疾病的进程,是治疗的主要目标。如果肝脏转移治疗有反应并转变为可切除,此类患者应当将肝脏转移灶切除,低危患者肺损害的进一步治疗应再行决定(只要肺损害对治疗有反应或处于稳定状态)。

6.  原发肿瘤和转移灶初始可切除患者的治疗

如果患者表现为可切除的同时性转移性结肠癌,专家委员会推荐先进行2个月的全身治疗以评估肿瘤生物学行为。如果治疗后疾病有反应或是疾病稳定,就应该尝试治愈性治疗;如果疾病进展,优先采用二线治疗,即便疾病仍是可切除的,当然仍有一些MDT人员会选择切除肿瘤。

还有一种较少发生的情况,当小的(<2 cm)单个转移灶在如下情况时需要单独讨论,即肝和原发肿瘤直接进行切除/消融治疗,以避免治疗后在影像学上转移灶消失。

7.  治疗推荐

ESMO组0-2中,联合抗体的双药联合治疗认为是标准治疗,三药联合治疗也是一种选择,不过三药联合抗体的治疗尚不是标准治疗选择。肝动脉内化疗与全身化疗联合在有经验的医学中心也可以选择。

8. 转移切除后进一步化疗的作用

总的治疗时间应当是6个月,如果组0的患者在手术前接受了2个月治疗,那么术后应进行4个月治疗。组1患者如果在术前3个月的治疗后能够进行手术,那么术后只要进行3个月治疗即可。多数专家术后治疗方案与新辅助或转化治疗方案相同,但有些专家术后不再使用抗体,因为术后抗体辅助治疗研究结果为阴性。如果患者术前没有接受化疗,术后应接受6个月的FOLFOX6治疗,尤其是原发肿瘤淋巴结阳性的患者。

9. 原发和转移皆可切除患者的治疗顺序

专家组推荐先进行2个月的全身治疗,然后再切除原发灶和转发灶,不过是一步切除还是分步切除由肝切除的程度和合并症的程度决定。身体状态好的患者,肝切除可与结肠切除同时进行,特别是小部分肝切除(1-2个节段)时。肝大部分切除时以及患者有严重合并症时,同时切除会导致较高的术后并发症,因此分步切除更适合。

如何确定治疗顺序并没有太多的数据支持,现在的倾向是原发肿瘤没有症状的患者先治疗肝脏转移,因为它通常是肿瘤负荷最高的位点,也是对生存影响最大的位点。初次手术后的潜在并发症可能会延迟二次手术时间,结肠切除术后败血症的发生率增加。第二次手术应当在第一次手术恢复后立即进行,通常是1-2个月后。此后继续全身治疗。

10.  转移灶潜在可切除患者的治疗顺序(原发灶可切除)

优先选择高效缩小肿瘤大小的联合治疗方案,治疗2个月后重复影像学检查,MDT再次讨论可切除性。如果治疗反应仍未达可切除标准,应再进行2个月治疗,是否可治愈性切除此时应当明确,因为总共4个月的治疗通常代表某个治疗方案的最大治疗效应。如果第二次评估时可切除,转移灶应立即进行切除,不要再继续化疗以避免损害残留肝脏功能。

11. 转移灶不可切除患者的治疗顺序(多数病例永无机会可切除)

根据ESMO指南,应进行全身姑息性治疗,每2个月评估一次是否肿瘤有可切除可能。

12.  全身治疗后原发肿瘤完全缓解患者的治疗顺序

虽然原发结肠癌对全身治疗反应良好,但长时间的完全缓解仍很少见,也没有前瞻性研究数据支持通过手术获得治愈的患者行观察等待。原发肿瘤治疗反应良好提供了时间保证,保证所有转移位点都能被切除。对于不适合手术或是预后很差的患者,治疗反应良好或是原发肿瘤无症状的患者可以观察等待,此时不手术获益最大。

13.  转移灶影像学完全缓解患者的治疗计划

通常应及时评估避免发生可切除转移灶完全消失的情况,由MDT决定切除的最佳时机。如果肝脏损害在CT上无法看到时,应行MRI增强检查,实际上组织学完全缓解的患者比例极小,仍推荐切除。某些特殊情况下可考虑观察等待策略,例如其它部位的疾病如原发肿瘤或肺转移仍需要治疗,或是患者存在较多合并症时。

当切除标本的组织学证实没有活的肿瘤细胞时,仍推荐继续全身治疗以消灭其它部位的微转移病灶(通常采用术前同一方案,可加减靶向药物)。肝动脉内化疗(IAHC)能明显降低复发风险,目前有随机研究正在招募中。

14.  高容积治疗中心的作用

如果患者的原发肿瘤和转移灶都需要大手术,患者应在有经验的医学中心进行治疗,该中心每年复杂肝手术病例应在20例以上,且死亡率低于5%、严重并发症发生率不足25%。中心还应有专家擅长非手术消融治疗肝转移,如射频消融(RFA)、微波消融或立体定向放疗。上述治疗可单独作为局部治疗不适合手术患者,或是与手术联合。即便不能完全切除转移灶,RFA与化疗的联合使用也能增加无进展生存。

结语

专家们一致认为同时性转移性结肠癌治疗中最重要的主题是MDT讨论患者的临床和影像学结果,并据此得出治疗推荐。不过目前不是所有的治疗推荐都是依据前瞻性研究结果进行的推荐,因此需要更多研究来证实。图1为推荐的治疗模式图。

图1同时性转移性结肠癌的治疗模式图

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链接: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Treatment+sequence+of+synchronously+(liver)+metastasizedcolon



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