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【第四期】奇遇说(下)丨T+A,立足当下,放眼未来

09月30日
专家访谈
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直播时间:2020-09 周二 14:21-15:21
  • 整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    T+A免疫联合治疗引领肝癌治疗进入3.0时代,对于晚期肝癌一线、二线治疗如何排兵布阵?如何更好地发挥T+A方案的潜力?【奇遇说】第四期特别邀请到中国人民解放军第960医院王宝成教授、海军军医大学东方肝胆外科医院王葵教授、四川大学华西医院李秋教授、北京清华长庚医院黎功教授、河南省人民医院李辉教授、中山大学附属第一医院华赟鹏教授、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授就晚期肝癌的当下治疗策略及未来探索方向进行探讨。

    访谈主题

    T+A,立足当下,放眼未来

    门脉癌栓解决新方案,T+A联合局部治疗

    王宝成教授:伴门脉癌栓的肝癌患者的治疗是临床上的一大难题,T+A方案在这类患者中的应用潜力如何?

    曲秀娟教授:门脉癌栓是肝癌中的常见现象,影响患者预后。门脉癌栓按日本分型分为4型,VP1型的5年生存率为30%~40%,而VP4型的5年生存率为0。在我国各类肝癌诊疗指南及针对门脉癌栓的指南共识中,门脉癌栓的处理需要综合多学科治疗,包括节段性癌栓的外科手术切除、射频消融、TACE及系统治疗等。T+A联合方案在一线治疗肝癌的研究显示,即使有血管侵犯的患者,其OS、PFS也有获益。既往也有TACE联合索拉非尼及消融联合索拉非尼等方案用于肝癌合并门脉癌栓的报道。在前文所提及的樊嘉院士团队的研究中,肝癌患者接受免疫联合治疗后由不可切除变为可切除的人群中有6例患者合并了血管侵犯,因此联合治疗应该是未来伴有门脉癌栓患者新的解决方案。另外,我们可以思考能否在现有免疫联合方案基础上再叠加放疗、射频消融等局部治疗。因为免疫治疗可激活更多的T细胞,局部治疗可以促进肿瘤抗原释放,抗血管生成类药物可以使免疫细胞更多地游走到肿瘤局部,多种策略综合使用,在平衡好毒副作用的前提下,可能为门脉癌栓的患者带来更好的治疗效果。

    李辉教授:早在2008年,我科就开始尝试对合并门脉癌栓的患者进行碘-125粒子治疗,取得了不错的效果,而该方案也成为了《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》的标准治疗方法。随着T+A免疫联合治疗等方案的问世,针对肝癌合并门脉癌栓的患者可以考虑采取外科手术、局部介入及放疗联合T+A方案的尝试,或将显著提高患者的生存期,带来更好的临床获益。

    黎功教授:IMbrave150研究中T+A联合方案中未纳入门静脉癌栓Ⅲ型和Ⅳ型的患者,由于门静脉主干癌栓患者的生存期为2.7~4个月,且肝功能下降特别快,所以要考虑T+A方案的中位起效时间。对于Ⅲ型的患者,共识中首推放疗。单用TACE或者肝动脉灌注化疗(HAIC)疗效较差,而单用T+A方案时间可能来不及。对于门静脉主干癌栓患者的治疗,应首先快速打通血流,在此基础上放疗联合免疫治疗才能增效。

    华赟鹏教授:门脉癌栓是临床上较难攻克的难关,即便手术切除,其预后也较差。TACE及HAIC的出现使门脉癌栓的治疗疗效有所改善,甚至部分Ⅲ/Ⅳ型门脉癌栓的肝癌可得到控制,少部分患者甚至获得手术机会。立体定向放射治疗(SBRT)使放疗疗效和安全性大大提高,是目前一个很好的治疗选择。如果患者能够耐受药物治疗,可选择T+A等免疫联合靶向或再加上TACE控制病灶后再手术,可能会提高其长期生存或者手术治疗的获益;若针对门脉癌栓患者采取单纯手术治疗,则较难达到治疗效果。

    王葵教授:门静脉癌栓或者有肉眼可见癌栓的患者现在基本不做Ⅰ期手术。技术上并无太大问题,但是总体效果不好,OS率并不高。而今有了高ORR的T+A免疫联合方案,或可尝试先做转化治疗或新辅助治疗,待合适时机再进行手术可能疗效更好,因为降低患者术后复发率更重要。 

    前路漫漫,探索肝癌最佳biomarker

    王宝成教授:T+A方案的有效率远高于靶向或免疫单药,但毕竟还是有相当多的患者对该方案不敏感,如何筛选出T+A方案的优势人群?在分子生物标志物探索方面迄今有何发现?

    曲秀娟教授:这个问题目前在肝癌中尚无标准答案。肝癌biomarker筛选可能需要参考其他瘤种。①微卫星不稳定性:为目前消化道肿瘤最确切的biomarker,但MSI-H在肝癌中实际比例可能不到1%。②PD-L1:在肺癌中已是非常明确的标志物,胃癌中PD-L1 CPS评分也起到重要作用,但在肝癌,目前T+A方案中PD-L1的相关数据尚不成熟。在Checkmate 459中,我们观察到接受纳武利尤单抗一线治疗的HCC患者中,PD-L1>1%与<1%的患者中,OS是类似的,没有看到PD-L1表达与疗效的相关性。但是在一个小样本、多瘤种、包括了一部分HCC患者的研究中,应用外周血CTC PD-L1进行评估时,我们观察到应用20%作为cut-off值时,PD-L1表达大于20%的患者应用免疫联合治疗取得了更高的ORR及OS。③肿瘤突变负荷(TMB):在肝癌中并未取得像其他瘤种一样的预测价值。此外,其他预测耐药或超进展的biomarker,如MDM2/4扩增、β2M变化、JAK1/2通路的变化,可参考其他瘤种中的研究结果。另有小样本研究表明肝癌患者基线TGF-β表达水平与免疫治疗疗效呈负相关。其他一些预后因子,如粒淋比、板淋比、ctDNA含量,有研究证实其与肝癌免疫治疗疗效相关。其他瘤种研究显示,年龄与免疫治疗并无直接相关性,决定因素在于体能评分,如果PS>2分,其免疫治疗疗效较差。未来肝癌的biomarker探索应从肝癌本身的微环境入手,综合评估分子表达、基因状态、临床参数等。免疫单药使用时评判biomarker的作用相对容易,但存在两种以上治疗策略则需要综合评分。

    王宝成教授:肝癌异质性强,免疫微环境极为复杂,其作为解毒器官,本身就存在百毒不侵的生物学特性。在临床也有一些所谓预测疗效的“临床指标”,有一个常用的统计方法,即landmark,在治疗一段时间后观察患者的反应。一般治疗6个月,如果患者已经达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR),则患者预后较好;若为疾病稳定(SD),则预后中等;如果为疾病进展(PD),则患者预后较差。

    华赟鹏教授:目前对肝癌的认识仍远远不够,既往也曾通过CTC、ctDNA、cfDNA等探索过肝癌biomarker,但结果令人失望,其对肿瘤诊断及复发诊断不具指导作用,临床价值有限。

    王宝成教授:目前我们确实倍感困惑,肝癌领域并不是没有好的biomarker,只不过现在还没有找到,或是其表达方式不一样。如曹雪涛院士团队发现的RIG1指标,高表达RIG1的肝癌患者只用γ-干扰素就会有很好的疗效,为我们带来启发。对肝癌biomarker的探索仍在继续。

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    责任编辑:Linda
    排版编辑:Awa

                       

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