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医诺肺凡-公开课 | 第一期 段建春教授 ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗纵览

03月20日
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直播时间:2020-03 周五 20:57-20:57
讲者介绍
段建春 副主任医师 肿瘤学博士
中国医学科学院肿瘤医院内科
  • 整理:肿瘤资讯
    来源:肿瘤资讯

    近年来,驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的诊疗取得了飞速发展,靶向药物的陆续上市不停变换着治疗格局,为患者带来巨大获益的同时也给医生的临床用药选择带来挑战。由肿瘤资讯和诺华肿瘤(中国)医学部携手制作的“医诺肺凡”公开课,将通过 “ALK治疗面面观”、“罕见靶点新进展”、“会议进展速递间” 三大模块为大家全面展示驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗研究进展、药物安全性管理、国际会议速递等热点内容。

    本系列公开课于2020年03月20日(周五)隆重上线,与各位从事肺癌诊疗的专家学者见面。“医诺肺凡”第一期课程,我们非常荣幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院的段建春教授,与我们分享《ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗数据纵览》。 

                   
    段建春
    副主任医师 肿瘤学博士

    中国医学科学院肿瘤医院内科
    CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
    CSCO肉瘤专家委员会委员
    国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
    北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
    北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
    北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
    教育部“创新团队”骨干成员
    国自然青年基金,国自然面上项目获得者
    获2015年北京市优秀人才计划“青年骨干”项目资助
    长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。

    ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗数据纵览

    讲者:段建春教授

    内容简介

    ALK阳性非小细胞肺癌的治疗药物层出不穷,患者的生存期随着药物的发展逐渐延长,而在患者的治疗过程中,一线治疗尤为重要。一线治疗药物的选择,除了需要考虑患者本身的情况外,同时要衡量药物的疗效、安全性、药物经济学等因素,本期课程邀请到中国医学科学院肿瘤医院的段建春教授,与大家梳理一下目前国际上已获批的ALK抑制剂用于一线治疗的数据,对不同药物进行横向对比。

    课程精读

    目前对于晚期非小细胞肺癌的治疗进入了靶向治疗和免疫治疗的时代,靶向治疗对于驱动基因阳性的患者至关重要,今天的讲课主要从三个方面进行讲解:

    1. ALK阳性非小细胞肺癌一线研究梳理与对比

    ALK一直被称为钻石突变,从2007年第一次在NSCLC中发现ALK融合基因到现在,已经陆续出现了二代、三代ALK抑制剂,6个不同的药物,目前国际获批一线治疗的药物有克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼,布加替尼、劳拉替尼仅获批了后线的适应症。一线有阳性结果的是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼,今天会解读一下这几个药物的一线数据。

    克唑替尼是最早的ALK抑制剂,PROFILE1014证实了克唑替尼一线治疗优于化疗,中位PFS达10.9个月,但克唑替尼的局限在于脑部疗效欠佳,经克唑替尼治疗后,脑转移是治疗失败最常见的原因之一。

    塞瑞替尼是第二个在国际上获批的ALK抑制剂,它的IC50值较其他ALK抑制剂是最低的,塞瑞替尼开展了ASCEND的系列研究,随机对照多中心的III期临床研究ASCEND-4 显示,塞瑞替尼对比化疗降低了45%的疾病进展风险,mPFS可达16.6个月,ORR 72.5%,中位起效时间6.1w,ASCEND-4亚洲亚组数据显示mPFS可达26.3m。ASECND-4研究的塞瑞替尼的剂量为750mg空腹口服,研究中因为不良反应发生剂量调整和中断的比例高达80%,减量和中断治疗对患者的生存影响比较大,因此塞瑞替尼进一步探索了更佳的服用方法及剂量,ASCEND-8研究对比了塞瑞替尼450mg随餐口服、600mg随餐口服和750mg空腹口服的研究,结果显示450mg随餐口服可以达到和750mg空腹口服相同的血药浓度,450mg随餐口服的不良反应明显下降,中位PFS随着安全性的提高,以及药物减量和中断比例的减低而提高,18个月的PFS率为50.8%,目前最终的PFS尚未达到,结果会在今年内发表,我们拭目以待。在台湾一项真实世界研究中,塞瑞替尼一线mPFS可达45个月,跟克唑替尼相比死亡风险降低82%。无论是否有脑转移,塞瑞替尼较化疗均更有优势,基线有脑转移患者中位PFS达10.7个月,基线可测量脑转移患者OIRR 72.7%。

    阿来替尼的ALEX是纳入ALK阳性NSCLC一线治疗患者开放标签、随机对照的III期临床研究,主要研究终点为研究者评估的PFS,在临床研究的设计中,设盲是为了控制在临床试验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚,可以克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚,当设盲无法实现时,客观来讲,应当引入独立评估委员会对疾病进展进行评估会更令人信服,在克唑替尼和塞瑞替尼的研究中,因为不能设盲,试验组和对照组的使用方法不同(静脉 vs 口服),因此都将第三方评估的PFS作为主要研究终点,但是ALEX研究中既没有设盲,也没有以独立评审委员会评估的PFS作为研究终点,从研究设计上来说略有偏颇。ALEX研究数据截至日期为2017年2月时,第三方评估的中位PFS为25.7个月,随着数据截止时间的延长(2017年12月),研究者评估的中位PFS为34.8个月。无论是研究者评估还是第三方评估,阿来替尼较克唑替尼可明显延长中位PFS。

    目前二代ALK抑制剂之间没有头对头的对比研究,2019年WCLC更新了一篇间接对比的文章,使用bucher anchor-based方法,间接比较克唑替尼、塞瑞替尼750mg、塞瑞替尼450mg和阿来替尼的疗效,结果显示塞瑞替尼和阿来替尼在中位PFS上没有显著差异。

    目前尚未获批一线适应症的布加替尼一线的III期临床结果显示独立评审委员会评估的中位PFS达24个月,恩沙替尼的一线临床研究正在进行中,数据尚在成熟中。

    2. ALK抑制剂在NSCLC国内外指南的推荐

    基于以上介绍的研究结果,最新的NCCN指南、ESMO指南对ALK阳性NSCLC一线的治疗推荐均为:克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼。

    3. 总结

    ALK抑制剂在一线治疗获批的有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼,布加替尼和恩沙替尼也已有数据发表,但尚未获批。一代ALK抑制剂对比化疗显著延长中位PFS,但脑转移疗效有限;二代ALK抑制剂塞瑞替尼,阿来替尼和布加替尼等,在PFS,OS,脑转移等方面疗效相当。在临床研究的设计及解读时,还需注意研究设计以及研究终点评估的科学性。基于一线研究结果,二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼被各大指南推荐用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。

                       

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